KrebsimmuntherapiePositive Auswirkung von Adipositas

Auch wenn die Immuntherapie große Fortschritte bei der Krebsbehandlung gebracht hat, sprechen nicht alle Patienten auf eine solche Therapie an und Off-target Effekte oder Nebenwirkungen treten überall auf. Auch um Autoimmunkomplikationen zu vermeiden, sind prädiktive Biomarker wie der BMI wichtig.

Auch wenn die Immuntherapie große Fortschritte bei der Krebsbehandlung gebracht hat, sprechen nicht alle Patienten auf eine solche Therapie an und Off-target Effekte oder Nebenwirkungen treten überall auf. Auch um Autoimmunkomplikationen zu vermeiden, sind prädiktive Biomarker wie der BMI wichtig.
© enot-poloskun - iStockphoto, Dejan Jovanovic - stock.adobe.com

Die Auswirkungen des BMI auf die immuntherapeutische Behandlung wurden klinisch und präklinisch bisher nicht ausreichend untersucht. Physiologisch betrachtet aktiviert Adipositas das Immunsystem unter anderem durch erhöhte proinflammatorische Zytokine niedriggradig und chronisch. Dieser Prozess kann das adaptive Immunsystem hemmen und dazu führen, dass Patienten anfällig werden für Infektionen, die Immunantwort auf Impfstoffe schwächer wird und zu anderen Entzündungsfolgen führen. In der Onkologie wird Adipositas in erster Linie als negativer prognostischer Faktor betrachtet, weil sie Tumorinzidenz und -Progression erhöht, zu Immunsuppression führt und potenziell mit off-Target-Effekten und erhöhter Behandlungstoxizität verbunden ist.

Verstärkte tumorale Antwort

Systemische Immunstimulation bei fettleibigen Mäusen führt zu einer sehr starken Immunreaktion bis hin zu einem tödlichen Zytokin-Sturm, der auch bei Sepsis oder einer T-Zelltherapie mit chimären Antigenrezeptoren auftreten kann. Diese präklinischen Ergebnisse könnten bedeuten, dass bei Fettleibigkeit eine systemisch immunstimulatorische Therapie verstärkt toxisch ist.

Bei der Checkpoint-Blockade mit PD-1/PD-L1 führt Adipositas bei vielen Spezies, auch dem Menschen, zu einer erhöhten T-Zell-Aktivität, die möglicherweise unter anderem von Leptin gesteuert wird. In adipösen Mäusen wachsen und verbreiten Tumore sich zwar schneller, paradoxerweise führt jedoch eine anti-PD-1 Monotherapie bei adipösen Mäusen zu einer verstärkten antitumoralen Antwort.

 

Längeres Überleben

In einer Studie mit 250 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen, die Checkpointinhibitoren erhielten, zeigten Patienten mit einem BMI >30 signifikant längeres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Trotz verstärkter Tumorprogression und Immunsuppression bei Adipositas zeigte sich eine verstärkte Immunreaktion. Ähnliche Ergebnisse brachte eine Studie mit Melanompatienten: Das progressionsfreie Überleben war bei Teilnehmern mit einem BMI >30 reduziert, das Gesamtüberleben erhöht gegenüber Patienten mit einem BMI <30. Hier spielte das Geschlecht noch eine Rolle: Bei den männlichen Patienten mit einem BMI >30 waren Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben verbessert, bei Frauen zeigte sich kein signifikanter Effekt. Unterschiede in der Körperfettverteilung und hormonelle Unterschiede könnten Ursachen sein.

Der Mechanismus, der zu der verstärkten T-Zellantwort führt, ist unklar. Obwohl die Checkpoint-Inhibition bei adipösen Patienten ein immunsuppressives Milieu überwinden muss und Tumore sich in adipösen Patienten schneller ausbreiten, scheint die T-Zell-Antwort diese Effekte zu überwinden. Wegen des artifiziellen Charakters von Tiermodellen können die Ergebnisse aus Tierversuchen nur mit großer Vorsicht auf Menschen übertragen werden. Trotzdem ist Adipositas bei Checkpoint-Inhibition ein potenziell positiver prognostischer Faktor.

Quelle: William J.Murphy et al. The Surprisingly Positive Association Between Obesity and Cancer Immunotherapy Efficacy. Published Online: March 18, 2019. doi:10.1001/jama.2019.0463

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