Gegen das Sterben der NervenzellenNeue Strategien gegen Parkinson

Das idiopathische Parkinsonsyndrom zählt neben der Alzheimer-Demenz zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Die Therapie basiert derzeit auf der symptomatischen Behandlung mit dopaminerg wirkenden Medikamenten oder der tiefen Hirnstimulation. Können neue Medikamente dem Sterben der Nervenzellen entgegenwirken?

Das idiopathische Parkinsonsyndrom zählt neben der Alzheimer-Demenz zu den häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen. Die Therapie basiert derzeit auf der symptomatischen Behandlung mit dopaminerg wirkenden Medikamenten oder der tiefen Hirnstimulation. Können neue Medikamente dem Sterben der Nervenzellen entgegenwirken?
Die tiefe Hirnstimulation ist ein etabliertes Verfahren zur Behandlung motorischer Symptome bei Parkinson-Patienten.© mauritius images / BSIP SA / Alamy

Den entscheidenden Durchbruch für die symptomatische Therapie des idiopathischen Parkinsonsyndroms lieferten die Erkenntnisse des striatalen Dopaminmangels und der Wirkung von Reserpin als Dopaminentspeicherer auf die Akinese [2, 3]. Die Therapie mittels L-Dopa (immer in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer) und/oder Dopaminagonisten lieferte über mehrere Jahrzehnte die Basis der Therapie. Die Substitution des striatalen Dopamindefizits ist auch weiterhin der Grundpfeiler in der Therapie des idiopathischen Parkinsonsyndroms. Dabei zielen die dopaminergen Therapiestrategien darauf ab, Zeiten schlechter Beweglichkeit (Off-Phasen) zu reduzieren und Zeiten guter Beweglichkeit (On-Phasen) ohne störende Dyskinesien oder Wirkfluktuationen zu ermöglichen. Gerade in mittleren oder fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung wird versucht, dies durch eine verlängerte Wirkung der Präparate oder eine kontinuierliche Gabe zu erreichen. Eine Verlängerung der Wirkdauer von L-Dopa kann unter anderem durch die Blockade von L-Dopa abbauenden Enzymen gelingen.

Verlängerte L-Dopa-Wirkung

Mit Opicapon (Ongentys®) steht seit Mitte 2016 ein neuer COMT-Hemmer zur Verfügung, der abends eingenommen eine 24-stündige Wirkung aufweist und in zwei Phase-III-Studien eine dem Entacapon vergleichbare Reduktion der Off-Zeiten erreichte [5]. Der Vorteil von Opicapon gegenüber den etablierten COMT-Hemmern (Entacapon, Tolcapon) ist in der einmal täglichen Einnahme zu sehen.

Bereits 2015 wurde Safinamid (Xadago®) zugelassen [6]. Das Wirkprinzip dieser Substanz verfolgt einen dualen Ansatz, bei dem eine reversible MAO-B-hemmende Eigenschaft mit der Reduktion der glutaminergen Überaktivität über eine Blockade von spannungsabhängigen Natriumkanälen kombiniert wird. Safinamid ist allerdings nur in Kombination mit L-Dopa bei Patienten mit motorischen Fluktuationen zugelassen.

Kontinuierliche dopaminerge Therapie

Für die kontinuierliche Gabe sind seit Langem retardierte Dopaminagonisten in oraler Form oder für die transdermale Applikation über 24 Stunden verfügbar. Zusätzlich existieren Medikamentenpumpen, die das jeweilige Präparat meist über den Tag kontinuierlich subkutan (Apomorphin) oder nach gastroskopischer Versorgung mit einer JET-PEG-Sonde (Levodopa/Carbidopa als Duodopa®) applizieren [7, 8].

In der Entwicklung sind neue Applikationen von L-Dopa. Für inhalatives L-Dopa (CVT-301) konnte in einer Phase-III-Studie eine Besserung der motorischen Symptome gezeigt werden [9]. CVT-301 wurde von der FDA als Inbrija® zur Behandlung von Off-Phasen zugelassen.

Bereits 2015 wurde in den USA Rytary® und in Europa Numient® zugelassen. Dabei wird schnell lösliches und lang wirksames L-Dopa in einer Kapsel in einem Verhältnis von 1 : 4 kombiniert, wodurch ein stabiler L-Dopa-Spiegel aufrechterhalten wird. Im Vergleich zu Standard-L-Dopa und L-Dopa/Entacapon zeigte sich eine Reduktion der Off-Zeiten und Zunahme der On-Phasen [10]. Allerdings wurde die Zulassung von Numient® im April 2019 auf Wunsch des Herstellers widerrufen [11]. Eine genauere Dosierung des L-Dopa mit 5 mg Mikrotabletten soll mit einem neuen System erreicht werden welches in Schweden unter dem Namen Flexilev/MyFID bereits Verwendung findet [12].

Tiefe Hirnstimulation

Die tiefe Hirnstimulation beim idiopathischen Parkinsonsyndrom ist seit ihrer Einführung Anfang der 1990er-Jahre ein etabliertes funktionell-stereotaktisches Verfahren. Die drei Zielgebiete sind der Nucleus subthalamicus, der Globus pallidus internus und der ventrale intermediolaterale Kern des Thalamus bzw. das posteriore subthalamische Areal. Die tiefe Hirnstimulation wurde zur Behandlung der motorischen Symptome insbesondere nach dem Auftreten von motorischen Fluktuationen oder eines therapieresistenten Ruhetremors entwickelt. Der Behandlungserfolg und die Besserung der Lebensqualität durch die tiefe Hirnstimulation konnte bei gut ausgewählten Patienten verschiedener Alterskategorien in großen Studien vielfach gezeigt werden [13, 14]. Weltweit wurden mittlerweile schätzungsweise mehr als 150.000 Patienten mit idiopathischem Parkinsonsyndrom damit behandelt, wobei aktuell mehr als 10.000 tiefe Hirnstimulationen pro Jahr durchgeführt werden [15].

Die Entwicklung der tiefen Hirnstimulation zielte in den letzten Jahren vor allem auf technische Neuerungen (längere Elektroden, segmentierte Elektrodenkontakte zur besseren Steuerung des applizierten elektrischen Feldes, wiederaufladbare Stimulatoren) und verbesserte Bildgebungsverfahren zur Zielpunktlokalisation ab.

Eine spannende Herausforderung sind Closed-loop-Systeme. Dabei sollen sich die Stimulationsparameter in Echtzeit auf die Anforderungen des Patienten einstellen. Bislang können Änderungen nur durch eine klinische Testung auf Wirkung und Nebenwirkung des Patienten und entsprechendes Umprogrammieren des Hirnstimulationssystems durchgeführt werden (kontinuierliche Open-loop-Stimulation).

Neue medikamentöse Ansätze

Neue medikamentöse Ansätze für eine symptomatische Therapie motorischer und/oder nichtmotorischer Parkinsonsymptome zielen auf Präparate ohne direkte dopaminerge Wirkung ab.

Istradefyllin (Nouriast®) als Adenosin-2A-Rezeptor-Antagonist zur Behandlung von Wearing off oder Dyskinesien ist seit 2013 als zusätzliche Behandlung zu L-Dopa in Japan zugelassen. Allerdings stehen die endgültigen Ergebnisse von weltweiten Phase-III-Studien noch aus oder haben bislang keine überzeugenden Ergebnisse geliefert.

Der Noradrenalin-Precursor Droxidopa (L-Threo-Dops, Northera®) wurde aufgrund von positiven Studienresultaten zur Behandlung der neurogenen orthostatischen Hypotonie bei Patienten mit idiopathischem Parkinsonsyndrom 2014 in den USA zugelassen. Ob und wann eine Zulassung in Europa oder Deutschland erfolgt, ist nicht bekannt.

Krankheitsmodifizierende Behandlungen

Die bisherigen Ansätze einer krankheitsmodifizierenden Therapie erfüllten bislang nicht die großen Hoffnungen, die in sie gesetzt wurden (z. B. Isradipin oder Rasagilin) [16, 17]. Dies liegt neben den nicht auf den Patienten übertragbaren Zell- und Tiermodellen auch an der Frage, wann eine krankheitsmodifizierende Therapie idealerweise beginnen sollte. Hier kann spekuliert werden, dass diese schon Monate bis Jahre vor dem Auftreten von motorischen Symptomen gegeben werden müsste.

Ein neuroprotektiver Effekt von Koffein und Nikotin auf das idiopathische Parkinsonsyndrom wurde in vielen epidemiologischen Studien beschrieben [18], wobei hier die Ergebnisse der Phase-III-Studien noch ausstehen. Ob die erst vor Kurzem veröffentlichten grundlagenwissenschaftlichen und epidemiologischen Ergebnisse zu einem möglichen neuroprotektiven Effekt von Beta-2-Mimetika in Studien einfließen, ist noch nicht abzusehen [19].

Interessant sind Studien, bei denen Erkenntnisse aus der Genetik und grundlagenwissenschaftliche Ansätze in die Therapie eingebracht werden sollen. Ein bei Parkinson-Patienten recht häufig verändertes Gen ist LRRK2. Für eine Phase-II-Studie werden bis Ende 2019 Patienten rekrutiert, bei denen Lovastatin eingesetzt wird, nachdem diese Substanz neuroprotektive Effekte in einem LRRK2-Drosophila-Modell gezeigt hatte [20].

Immunisierung

Da Alpha-Synuclein bei der Ätiologie und der Ausbreitung des idiopathischen Parkinsonsyndroms im Nervensystem eine entscheidende Rolle zu spielen scheint, ist es naheliegend, aktive oder passive immuntherapeutische Strategien bei der Behandlung einzusetzen. In ersten Arbeiten wurden immunogene Peptide, die das C-terminale Ende von Alpha-Synuclein imitieren, subkutan appliziert. Die Patienten entwickelten dabei Antikörper, die auch im Liquor zu finden sind.

Eine andere Gruppe von Peptiden wird aktuell in einer Phase-I-Studie getestet. Bei den passiven Immuntherapien werden monogene Antikörper gegen Alpha-Synuclein intravenös verabreicht. Ergebnisse von Studien zur passiven Immuntherapie mit Prasinezumab (SPARK-Studie, Passadena-Studie) werden in den nächsten ein bis zwei Jahren erwartet.

Fazit

Alle derzeit zugelassenen Therapien sind eine rein symptomatische Behandlung. Alle Versuche, eine Verzögerung der Progression des idiopathischen Parkinsonsyndroms (Neuroprotektion) zu erreichen, sind leider bislang nicht geglückt.

Neue Techniken und Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung könnten zukünftig dazu beitragen, die Therapie des idiopathischen Parkinsonsyndroms zu verbessern. Insbesondere auf dem Gebiet der Krankheitsmodifikation und Immuntherapie sind die Hoffnungen groß. Noch geklärt werden muss,

  • wie die rezenten Ergebnisse zur extrazerebralen Manifestation des idiopathischen Parkinsonsyndroms (gastrointestinal, Haut) mit eingebracht werden können [21, 22],
  • wann der optimale Zeitpunkt einer krankheitsmodifizierenden Behandlung ist und
  • wie eine krankheitsmodifizierende Wirkung zu messen ist.

Mögliche Interessenkonflikte: Der Autor hat keine deklariert.

 

Literatur

  1. Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging. 2003;24(2):197-211.
  2. Ehringer H, Hornykiewicz O. [Distribution of noradrenaline and dopamine (3-hydroxytyramine) in the human brain and their behavior in diseases of the extrapyramidal system]. Klin Wochenschr. 1960;38:1236-9.
  3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T, Waldeck B. On the presence of 3-hydroxytyramine in brain. Science. 1958;127(3296):471.
  4. Backstrom D, Granasen G, Domellof ME, Linder J, Jakobson Mo S, Riklund K, et al. Early predictors of mortality in parkinsonism and Parkinson disease: A population-based study. Neurology. 2018;91(22):e2045-e56.
  5. Ferreira JJ, Lees A, Rocha JF, Poewe W, Rascol O, Soares-da-Silva P, et al. Opicapone as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and end-of-dose motor fluctuations: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol. 2016;15(2):154-65.
  6. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, Meshram C, Bhatt M, Chirilineau D, et al. Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord. 2014;29(2):229-37.
  7. Katzenschlager R, Poewe W, Rascol O, Trenkwalder C, Deuschl G, Chaudhuri KR, et al. Apomorphine subcutaneous infusion in patients with Parkinson’s disease with persistent motor fluctuations (TOLEDO): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2018;17(9):749-59.
  8. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, Espay AJ, Standaert DG, Fernandez HH, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014;13(2):141-9.
  9. LeWitt PA, Hauser RA, Pahwa R, Isaacson SH, Fernandez HH, Lew M, et al. Safety and efficacy of CVT-301 (levodopa inhalation powder) on motor function during off periods in patients with Parkinson’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Neurol. 2019;18(2):145-54.
  10. Hauser RA, Hsu A, Kell S, Espay AJ, Sethi K, Stacy M, et al. Extended-release carbidopa-levodopa (IPX066) compared with immediate-release carbidopa-levodopa in patients with Parkinson’s disease and motor fluctuations: a phase 3 randomised, double-blind trial. Lancet Neurol. 2013;12(4):346-56.
  11. Europäische Kommission, Beschluss vom 2. April 2019
  12. Johansson et al., CNS Neuroscience therapy, 2017: Individualization of levodopa treatment using a microtablet dispenser and ambulatory accelerometry
  13. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P, Volkmann J, Schafer H, Botzel K, et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2006;355(9):896-908.
  14. Deuschl G, Schupbach M, Knudsen K, Pinsker MO, Cornu P, Rau J, et al. Stimulation of the subthalamic nucleus at an earlier disease stage of Parkinson’s disease: concept and standards of the EARLYSTIM-study. Parkinsonism Relat Disord. 2013;19(1):56-61.
  15. Obeso JA, Stamelou M, Goetz CG, Poewe W, Lang AE, Weintraub D, et al. Past, present, and future of Parkinson’s disease: A special essay on the 200th Anniversary of the Shaking Palsy. Mov Disord. 2017;32(9):1264-310.
  16. Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, et al. A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2009;361(13):1268-78.
  17. Rascol O, Hauser RA, Stocchi F, Fitzer-Attas CJ, Sidi Y, Abler V, et al. Long-term effects of rasagiline and the natural history of treated Parkinson’s disease. Mov Disord. 2016;31(10):1489-96.
  18. Noyce AJ, Bestwick JP, Silveira-Moriyama L, Hawkes CH, Giovannoni G, Lees AJ, et al. Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease. Ann Neurol. 2012;72(6):893-901.
  19. Mittal S, Bjornevik K, Im DS, Flierl A, Dong X, Locascio JJ, et al. beta2-Adrenoreceptor is a regulator of the alpha-synuclein gene driving risk of Parkinson’s disease. Science. 2017;357(6354):891-8.
  20. Lin CH, Lin HI, Chen ML, Lai TT, Cao LP, Farrer MJ, et al. Lovastatin protects neurite degeneration in LRRK2-G2019S parkinsonism through activating the Akt/Nrf pathway and inhibiting GSK3beta activity. Hum Mol Genet. 2016;25(10):1965-78.
  21. Doppler K, Ebert S, Uceyler N, Trenkwalder C, Ebentheuer J, Volkmann J, et al. Cutaneous neuropathy in Parkinson’s disease: a window into brain pathology. Acta Neuropathol. 2014;128(1):99-109.
  22. Stokholm MG, Danielsen EH, Hamilton-Dutoit SJ, Borghammer P. Pathological alpha-synuclein in gastrointestinal tissues from prodromal Parkinson disease patients. Ann Neurol. 2016;79(6):940-9.
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