Industrie + ForschungWeitere Fortschritte in der HCV-Therapie

Für die Therapie der chronischen Hepatitis C (HCV) gab es im vergangenen Jahr eine Reihe von Neuzulassungen, die sich sehr schnell etabliert haben. Diese direkt antiviral wirksamen Medikamente bieten die Möglichkeit einer hocheffektiven, nebenwirkungsarmen interferonfreien Therapie mit relativ kurzer Therapiedauer für praktisch alle Patienten mit einer chronischen HCV-Infektion. Diese Fortschritte werden bereits in die Praxis umgesetzt: „Die Therapie der Hepatitis C hat sich revolutioniert, es werden praktisch keine Patienten mehr interferonbasiert behandelt“, erklärte Prof. Christoph Sarrazin, Frankfurt am Main. Auch in den aktuellen Leitlinien wird die Therapie mit Interferon alfa nicht mehr als Standard empfohlen [1].

Dennoch gibt es einige Problemfälle. Dazu gehören u. a. HCV-Patienten, die schwer zu behandeln sind, z. B. aufgrund einer fortgeschrittenen Leberzirrhose, einer Lebertransplantation oder einer Infektion mit dem HCV-Genotyp 3. Auch für diese Patienten bestehen mittlerweile gute Heilungschancen. Den Beleg hierfür brachte u. a. die Studie SOLAR 2, die beim diesjährigen EASL-Kongress in Wien vorgestellt wurde. 329 Patienten mit einer HCV-Infektion der Genotypen 1 und 4 hatten daran teilgenommen, darunter auch Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose und lebertransplantierte Patienten [2].

Die Behandlung erfolgte mit der Fixkombination Ledipasvir/Sofosbuvir (Harvoni®) und Ribavirin für 12 oder 24 Wochen. Dabei zeigte sich: Bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose (vor der Transplantation) ist eine 12-wöchige Therapie mit der Dreifachkombination vergleichbar effektiv wie eine 24-wöchige Therapie. Bei einer Therapiedauer von 12 Wochen erreichten 87 Prozent der Patienten im Child-Pugh-Stadium B und 87 Prozent der Patienten im Child-Pugh-Stadium C ein anhaltendes virologisches Ansprechen 12 Wochen nach Therapieende (SVR12).

Ähnliches wurde bei lebertransplantierten Patienten beobachtet. Hier wurden bei Patienten im Child-Pugh-Stadium B mit einer Therapie über 12 Wochen SVR12-Raten von 95 Prozent erreicht. Bezüglich der verschiedenen Genotypen gab es keine signifikanten Unterschiede. Beim Genotyp 4 war die Therapie mit Ledipasvir, Sofosbuvir und Ribavirin ebenso effektiv wie beim Genotyp 1, so Sarrazin.

Verbesserung der Leberfunktion

Dass die Patienten tatsächlich von der HCV-Elimination profitieren, wird an der Verbesserung der Leberfunktion sichtbar. Bei der Mehrheit der Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ging das virologische Ansprechen mit einer Verbesserung des MELD-Scores einher. Darüber hinaus hatten sich auch die Child-Pugh-Scores bei den meisten Patienten 4 Wochen nach dem Therapieende verbessert. Nur bei wenigen Patienten trat eine Verschlechterung des Child-Pugh-Scores ein. Einzelne Patienten profitieren möglicherweise nicht von der Eradikation des Virus, so Sarrazin. Bei ihnen konnte trotz Elimination der HCV-Infektion keine Verbesserung der Lebererkrankung erreicht werden.

8 Wochen Therapie bei therapienaiven Patienten ohne Zirrhose ausreichend

Neue Daten bestätigen zudem, dass bei bestimmten Patienten eine Therapiedauer von 8 Wochen ausreicht, berichtete Dr. med. Peter Buggisch, Hamburg. Bereits aus der ION-3-Studie konnte man herauslesen, dass eine 8-wöchige Therapie bei einigen Patienten ähnlich effektiv sein würde wie eine Therapiedauer von 12 Wochen [3]. Dementsprechend ist eine verkürzte Therapiedauer für therapienaive, nicht zirrhotische HCV-Patienten mit einer Genotyp-1- oder -4-Infektion auch in der Fachinformation vorgesehen. Real-World-Daten, die am Leberzentrum der Asklepios Klinik St. Georg in Hamburg erhoben wurden, bestätigen nun, dass dieses Vorgehen in der Praxis effektiv ist [4]. Voraussetzungen für die Verkürzung der Therapie auf 8 Wochen waren:

• Viruslast < 6 Millionen IE,

• keine Vorbehandlung,

• keine Zirrhose.

Im Rahmen der Real-world-Kohortenstudie wurden die Daten von 42 Patienten ausgewertet. 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung hatten alle 42 Patienten (100 Prozent) ein anhaltendes virologisches Ansprechen erreicht (SVR4), das heißt sie hatten HCV-RNASpiegel unterhalb der Nachweisgrenze. „Die Analyse zeigt, dass das 8-wöchige Ribavirin-freie Ledipasvir/Sofosbuvir-Regime, wenn es in der Praxis entsprechend der Zulassung eingesetzt wird, hochwirksam, verträglich und sicher ist“, schloss Buggisch. Die Verkürzung der Therapiedauer hat verschiedene Vorteile.

Zum einen sinken die Therapiekosten, zum anderen könnten dadurch die Adhärenz steigen und die Schwelle, eine solche Therapie zu beginnen, bei einigen Patienten sinken. Noch steht die Bestätigung dieser Ergebnisse durch die SVR12-Raten aus, wie Buggisch anmerkte. Er wies zudem darauf hin, dass eine gewisse Erfahrung bei der Auswahl der für die verkürzte Therapie geeigneten Patienten erforderlich ist. Dennoch geht der Experte davon aus, dass die Gruppe der Patienten mit kurzer Behandlungsdauer in Zukunft wachsen wird und die Zahlen der schwerkranken Patienten abnehmen werden.

Ausblick in die Zukunft

Ein weitere Patientengruppe galt bisher als schwer behandelbar: Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion, bei der die virologischen Ansprechraten bislang niedriger waren als bei Infektionen mit anderen Genotypen, vor allem bei zirrhotischen Patienten. Sarrazin berichtete, dass auch für diese Patienten künftig neue, effektive Wirkstoffkombinationen zur Verfügung stehen könnten, einige Substanzen werden bereits in Studien geprüft. Dabei wurden durch Kombinationen mit Sofosbuvir deutliche höhere SVR12-Raten erzielt als mit bisherigen Therapien. „Die Therapie mit Sofosbuvir plus Daclatasvir über 12 Wochen ist eine klare Alternative für nicht zirrhotische Patienten mit HCV-Genotyp-3-Infektion“, erklärte Sarrazin. Für Zirrhose-Patienten könnte dagegen die zusätzliche Gabe von Ribavirin sinnvoll sein, wie eine französische Studie ergab [5].

Noch kürzere Therapie möglich?

Zudem hofft man, eine weitere Verkürzung der Therapiedauer zu erreichen. Ob dies möglich ist, wurde bereits in einer Phase-II-Studie an Patienten mit HCVGenotyp-1-Infektion untersucht. „Doch der Traum von einer 4-Wochen-Therapie ist geplatzt“, so Sarrazin, die Heilungsraten waren nicht ausreichend. Besser sah es dagegen bei einer Therapiedauer von 6 oder 8 Wochen aus. Mit einer Dreifachkombination, bestehend aus einem NS5B-Polymerase-Inhibitor, einem NS5A-Inhibitor und einem NS3/4a-Protease-Inhibitor führte die 6-wöchige Therapie bei therapienaiven, nicht zirrhotischen Patienten zu einer SVR12-Rate von 93 Prozent, und bei zirrhotischen Patienten betrug die SVR12-Rate 87 Prozent [6]. Bei vorbehandelten Patienten, die auf mehrere, direkt antiviral wirkende Substanzen nicht angesprochen haben, konnte eine beachtliche SVR12-Rate von 67 Prozent erzielt werden.

II-Studie an Patienten mit HCVGenotyp-1-Infektion untersucht. „Doch der Traum von einer 4-Wochen-Therapie ist geplatzt“, so Sarrazin, die Heilungsraten waren nicht ausreichend. Besser sah es dagegen bei einer Therapiedauer von sechs oder acht Wochen aus. Mit einer Dreifachkombination, bestehend aus einem NS5B-Polymerase-Inhibitor, einem NS5A-Inhibitor und einem NS3/4a-Protease-Inhibitor führte die 6-wöchige Therapie bei therapienaiven, nicht zirrhotischen Patienten zu einer SVR12-Rate von 93 Prozent, und bei zirrhotischen Patienten betrug die SVR12-Rate 87 Prozent [6]. Bei vorbehandelten Patienten, die auf mehrere, direkt antiviral wirkende Substanzen nicht angesprochen haben, konnte eine beachtliche SVR12-Rate von 67 Prozent erzielt werden.

Kasten: G-BA bestätigt umfassenden Zusatznutzen

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat am 21. Mai 2015 einen umfassenden Zusatznutzen für die Kombination Ledipasvir/Sofosbuvir anerkannt, und zwar für Patienten, die mit den HCV-Genotypen 1 oder 4 infiziert sind. Damit ist die Fixkombination das erste Medikament, bei dem ein indirekter Vergleich ausreichte, um einen Zusatznutzen zu bestätigen. Grund hierfür ist der dramatische Therapieeffekt, den das IQWiG bereits Anfang März 2015 bestätigte. Ein dramatischer Effekt ist definiert als eine mind. 10-fache Verbesserung eines klinischen, patientenrelevanten Endpunkts gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie. Bei dem Bewertungsergebnis von Ledipasvir/Sofosbuvir ergeben sich diese Effekte aus der Steigerung der Heilungsraten auf bis zu 99 Prozent.

Literatur

• 1. Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C, Addendum zur HCV-Leitlinie, 18.2.2015
• 2. Manns M et al. Abstract G02, ILC 2015
• 3. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014; 370(20): 1879–1888
• 4. Buggisch P et al. Poster LP32, ILC 2015 5. Hezode, Poster LP05, ILC 2015 6. Gane E et al. Poster LP03, ILC 2015