ArzneimittelsicherheitMetamizol: Achten Sie auf Risiken und Nebenwirkungen

Der kontinuierliche Anstieg der Verordnungszahlen von metamizolhaltigen Arzneimitteln zeigt: Das Analgetikum wird trotz bekannter Risiken wohl gerne verschrieben. Die Zahlen weisen laut aktuellem Bulletin zur Arzneimittelsicherheit aber auch darauf hin, dass der Wirkstoff bei Indikationen eingesetzt wird, für die er nicht zugelassen ist.

Metamizol gibt es als Tablette, Zäpfchen und Tropfen sowie als Injektionslösung (Symbolbild).

Metamizol (bekannt auch als Dipyron, Novaminsulfon, Novalgin®, Berlosin®, Analgin®) ist offenbar beliebt: Die Zahl der im ambulanten Bereich zulasten der GKV verordneten Tagesdosen hat sich innerhalb von zehn Jahren mehr als verdoppelt – von rund 123 Millionen im Jahr 2010 auf 259 Millionen im Jahr 2020.

Und das, obwohl das nichtopioide Analgetikum und Antipyretikum schwere Nebenwirkungen haben kann. Daran erinnern das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) im aktuellen „Bulletin zur Arzneimittelsicherheit“, das gerade veröffentlich wurde. Diese sind zwar selten, nehmen aber mit den steigenden Verordnungszahlen zu (siehe auch Abbildungen unten).

Warum wird Metamizol gerne verordnet?

BfArM und PEI weisen auf eine 2018 veröffentlichte Studie hin, laut der Metamizol in deutschsprachigen Ländern das bevorzugte nichtopioide Analgetikum von Anästhesisten bei der perioperativen Schmerzbehandlung und von Schmerzmedizinern bei der Therapie chronischer Schmerzen ist [1].

Häufig wird Metamizol auch in der Palliativmedizin eingesetzt. Grund für die Beliebtheit sind wohl unter anderem die zahlreichen Darreichungsformen: Metamizol gibt es als Tablette, Zäpfchen und Tropfen sowie als Injektionslösung. Zudem wirkt es schnell und gilt als relativ unproblematisch – denn auch andere Analgetika haben natürlich Nebenwirkungen.

Eine weitere Untersuchung legt aber auch nahe, dass Metamizol außerhalb der zugelassenen Indikationen verschrieben wird: In einer deutschen Studie, bei der Spontanmeldungen über eine vermutete Metamizol-induzierte Agranulozytose ausgewertet wurden, ließ sich bei einem Viertel der gemeldeten Fälle eine Anwendung außerhalb der zugelassenen Indikationen feststellen [2].

Denn zugelassen ist Metamizol lediglich bei starken Schmerzen, genauer:

  • akuten starken Schmerzen nach Verletzungen oder OP,
  • starken Schmerzen bei Koliken,
  • starken Tumorschmerzen,
  • sonstigen starken Schmerzen, falls andere analgetische Maßnahmen nicht geeignet sind und
  • bei hohem Fieber, das auf andere Maßnahmen nicht anspricht.

Nebenwirkungen: Agranulozytose

In Bezug auf die Nebenwirkungen ist zum einen das Risiko für eine Agranulozytose zu nennen, die zu einer lebensbedrohlichen Infektion oder Sepsis führen kann. Eine Agranulozytose ist eine schwere Form einer Neutropenie mit weniger als 500 neutrophilen Granulozyten pro µl Blut.

Das Risiko ist nicht ganz einfach einzuschätzen – was bei nur selten auftretenden Nebenwirkungen nicht verwunderlich ist: „In der internationalen Literatur variieren die Angaben zur Häufigkeit einer Agranulozytose nach Metamizolanwendung deutlich“, heißt es auch im Bulletin.

Während in einer deutschen Studie das Risiko für eine Agranulozytose oder Neutropenie unter Metamizol-Verordnung bei 1 Fall pro 1.602 Patienten lag [4], lag in einer anderen Studie aus Deutschland die Inzidenz bei 0,96 Fällen pro eine Million Einwohner pro Jahr [3].

Die Mortalität einer metamizolbedingten Agranulozytose ist Angaben des Bulletins zufolge hoch, je nach Studie beträgt sie zwischen 16 und 24 Prozent.

Wichtig zu wissen: Ein tödlicher Ausgang war bei Älteren und bei Menschen, die eine knochenmarkssupprimierende Begleitmedikation wie Methotrexat erhalten hatten, häufiger. In den Fachinformationen von metamizolhaltigen Produkten wird daher darauf hingewiesen, dass die gleichzeitige Anwendung von Metamizol und Methotrexat vermieden werden sollte.

Das Problem: Bis zum Auftreten einer Infektion verläuft eine Agranulozytose in der Regel asymptomatisch. Treten dann Symptome auf, sind das zumeist folgende: Verschlechterung des Allgemeinbefindens, Fieber, Schüttelfrost, Entzündungen im Bereich der Schleimhäute und Angina tonsillaris mit Halsschmerzen und Schluckbeschwerden. „Der behandelnde Arzt muss auf Zeichen einer Agranulozytose achten und den Patienten über das Risiko und mögliche Symptome aufklären. Bei jedem Verdacht auf das Vorliegen einer Agranulozytose ist die Behandlung mit Metamizol sofort zu beenden“, heißt es im Bulletin.

Außerdem wichtig zu wissen: Die Symptome können auch dann auftreten, wenn die Einnahme bereits einige Tage zurückliegt. Gemäß Fachinformation sollte bei längerfristiger Behandlung mit Metamizol regelmäßig das Differenzialblutbild kontrolliert werden.

Nebenwirkungen: Schwere Leberschäden

Eine weitere, wenngleich sehr seltene Nebenwirkung sind schwere Leberschäden. Von 2010 bis 2020 wurden dem BfArM 37 Fälle aus Deutschland berichtet, bei denen der Verdacht auf einen schweren Leberschaden in Zusammenhang mit der Anwendung von Metamizol bestand. 11 Fälle wurden allein in 2020 gemeldet (siehe Abbildung unten).

Zuletzt hatte das BfArM Ende 2020 in einem Rote-Hand-Brief auf ein solches Risiko hingewiesen und betont, es sei wichtig, mögliche Leberschäden früh zu erkennen.

Wichtig: Ärztinnen und Ärzte müssten ihre Patienten daher auffordern, auf Symptome zu achten. Die Anwendung von Metamizol müsse bei Auftreten entsprechender Symptome sofort beendet und ein Arzt aufgesucht werden. Zudem müsse die Leberfunktion bei Patientinnen und Patienten mit Symptomen, die auf eine Leberschädigung hinweisen, überprüft und überwacht werden.

Im Bulletin heißt es in diesem Zusammenhang zudem, Studienergebnisse „zeigen ein höheres Risiko für schwere Leberschäden unter Metamizol als unter Paracetamol, bei dem das Risiko für einen Leberschaden als gering gilt, wenn es wie empfohlen verwendet wird.“

Nebenwirkungen: Hypotensive Reaktionen

Metamizol kann zudem hypotensive Reaktionen auslösen, die einen tödlichen Ausgang haben können, erinnern BfArM und PEI. Das Risiko steige bei hoher Dosierung, bei vorbestehender Hypotonie oder erhöhtem Risiko hierfür (z.B. Hypovolämie, Schock) sowie bei hohem Fieber.

Da das Risiko bei parenteraler Applikation erhöht ist, sei eine solche Gabe nur indiziert, wenn eine orale oder rektale Gabe nicht möglich ist. Die parenterale Gabe müsse unter ärztlicher Überwachung beim liegenden Patienten erfolgen, eine intravenöse Applikation langsam durchgeführt werden (maximal 500 mg pro Minute). Die Verabreichung als Kurzinfusion oder Dauerinfusion sei zu bevorzugen.

Was also tun?

Bei Metamizol gibt es also ein eindeutiges Spannungsfeld: Das Medikament wird offensichtlich gerne und häufig verschrieben, hat aber seltene und teils lebensbedrohliche Nebenwirkungen – deren Inzidenz mit steigenden Verschreibungszahlen zunimmt. Wie damit umgehen? Zum einen hilft es, die Nebenwirkungen bei der Verschreibung im Kopf zu behalten und Patientinnen und Patienten darauf hinzuweisen.

Zum anderen hilft ein Blick in Leitlinien und Empfehlungen. So hat beispielsweise 2019 eine fachübergreifende Expertenkommission Empfehlungen zum perioperativen Einsatz von Metamizol erstellt. Darin heißt es unter anderem:

  • Blutbildkontrollen nur zur Überwachung der Leukozyten- / Granulozytenzahl beim perioperativen Einsatz von Metamizol sollten nicht als Standard vorgegeben werden. Werden (postoperative) Routinekontrollen von Laborwerten aus anderer Indikation veranlasst, so sollte auf eine Abnahme der Leukozyten- bzw. Granulozytenzahl zum Ausschluss einer Neutropenie, Agranulozytose bzw. Panzytopenie geachtet werden.
  • Patienten sollen über die Gabe von Metamizol, das Nutzen-Risiko-Verhältnis und mögliche Alternativen aufgeklärt werden.
  • Im Entlassungsbrief sollte der Hausarzt / weiterbehandelnde Arzt über die Metamizolmedikation informiert werden.

Denn: Trotz all der beschriebenen Nebenwirkungen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Metamizol auch aus Sicht der Bulletin-Autorinnen und -Autoren weiter positiv zu bewerten – solange die Fachinformation berücksichtigt wird.

Literatur:

[1] Reist L et al.: Dipyrone is the preferred nonopioid analgesic for the treatment of acute and chronic pain. A survey of clinical practice in German-speaking countries. Eur J Pain. 2018;22(6):1103-1112

[2] Stammschulte T et al.: Metamizole (dipyrone)-associated agranulocytosis. An analysis of German spontaneous reports 1990-2012. Eur J Clin Pharmacol. 2015; 71(9):1129-1138

[3] Huber M et al.: Metamizole-induced agranulocytosis revisited: results from the prospective Berlin Case-Control Surveillance Study. Eur J Clin Pharmacol. 2015;71(2):219-227

[4] Klose S et al.: Metamizole and the risk of drug-induced agranulocytosis and neutropenia in statutory health insurance data. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020;393(4):681-690

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