Respiratorisches Synzytial-VirusRSV – neue Ansätze zur Immunprophylaxe für Jung und Alt

Mit der Entwicklung einer Reihe von neuen Ansätzen zur Immunisierung gegen den ARE-Erreger Respiratorisches Synzytial-Virus (RSV) hat sich der Fokus der Gesundheitsvorsorge auf diese durchaus nicht "banale" Erkrankung grundlegend gewandelt.

In den ersten 6 bis 12 Lebensmonaten sind Säuglinge besonders anfällig für einen schweren Verlauf der RSV-Erkrankung.

Als wichtigste Erreger ernstzunehmender akuter respiratorischer Erkrankungen (ARE) stehen seit Jahren Influenza-Viren und Pneumokokken im Zentrum der allgemeinen wie auch der fachlich orientierten Aufmerksamkeit. Hinzugesellt hat sich im Zuge des pandemischen Geschehens das neue Coronavirus Sars-CoV-2.

Gegen alle diese Erreger stehen gut wirksame Impfstoffe zur Verfügung, die entweder auf eine lange Tradition mit stetiger Aktualisierung und/oder Optimierung zurückblicken können. Oder aber sie wurden in der jüngsten Vergangenheit in Windeseile neu entwickelt und inzwischen sogar an die aktuell vorherrschenden Mutationen des Erregers angepasst, wie es bei Sars-CoV-2 der Fall ist.

Außen vor blieben in den letzten Jahren hingegen die Erreger der sogenannten banalen Infekte. Das hat sich jetzt mit der Entwicklung einer Reihe von neuen Ansätzen zur Immunisierung gegen den ARE-Erreger Respiratorisches Synzytial-Virus (RSV) gewandelt. Eine STIKO-Empfehlung zu RSV wird für Mitte 2024 erwartet.

Unterschätztes Gefährdungspotenzial

Das RS-Virus zählt mit Abstand zu den häufigsten ARE-Verursachern bei Säuglingen und Kleinkindern weltweit. Vor allem in Risikogruppen kann es zu schweren Komplikationen führen, die nicht nur auf die oberen Atemwege begrenzt sind. Nicht zuletzt deshalb findet es in den ARE-Wochenberichten der Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) beim Robert Koch-Institut (RKI) besondere Berücksichtigung.

Eine RSV-Infektion stellt aber nicht nur für die Allerkleinsten eine ernstzunehmende Gefahr dar, sondern auch für Erwachsene – insbesondere im höheren Lebensalter und bei Vorliegen von Grunderkrankungen. Dass ihr klinisches Gefährdungspotenzial durchaus mit dem einer Influenza-Infektion vergleichbar ist, wurde wohl bis zuletzt deswegen weitgehend ausgeblendet, weil ein Impfstoff nicht zur Verfügung stand. Das hat sich jetzt geändert.

Neue Schutzmöglichkeiten für Säuglinge

Inzwischen wurden zwei Vakzine entwickelt und für Erwachsene im Alter über 60 Jahren von der Europäischen Kommission zugelassen. Auch ein Impfstoff mit speziell zusätzlicher Indikation für die aktive maternale Immunisierung ist dabei, um einen verbesserten und prolongierten Nestschutz für Neugeborene sicherstellen zu können.

Des Weiteren wurde bereits Ende vergangenen Jahres ein neuer monoklonaler Antikörper (mAb) zur passiven Immunisierung von Säuglingen und Kleinkindern zugelassen (Nirsevimab), der infolge seiner verlängerten Halbwertszeit nach Gabe nur einer Dosis einen zuverlässigen Schutz über mindestens fünf Monate bietet und somit eine typische RSV-Saison komplett abdeckt.

Dies ist für die Allerkleinsten auch nötig, da sie insbesondere in ihren ersten sechs bis zwölf Lebensmonaten einer erhöhten Gefahr ausgesetzt sind, einen schweren Verlauf einer RSV-Erkrankung zu erleiden. So sind zwei Drittel aller Hospitalisierungen bei Säuglingen und Kleinkindern im ersten Lebensjahr zu konstatieren.

Und mit jeweils wiederum zwei Dritteln entfallen die Großteile der Hospitalisierungen sowohl bei Kindern unter zwei Jahren als auch unter fünf Jahren auf gesunde Reifgeborene, weshalb ein möglichst breiter Schutz aller Säuglinge vor einer Erstinfektion unabhängig von ihrer besonderen Risikokonstellation sinnvoll erscheint.

Seit mittlerweile 25 Jahren steht indes ein mAb zur passiven Immunisierung zur Verfügung (Palivizumab), der insbesondere Frühgeborene und stark gefährdete Säuglinge, etwa infolge einer bronchopulmonalen Dysplasie (BPD) oder eines hämodynamisch relevanten Herzfehlers, vor Hospitalisierungs- und Komplikationsrisiken schützen soll und eben deshalb für diese Indikationen zugelassen ist.

Die potenziellen RSV-Gefahren sind auf die Besonderheiten des Infektionsweges zurückzuführen. So werden befallene Flimmerepithelzellen der Atemwege durch den Viruseinfluss derart miteinander verschmolzen, dass es zur Synzytienbildung kommt, also zu mehrkernigen Zellkonglomeraten, worauf übrigens auch die Namensgebung des Virus beruht.

Entzündungen, Ödeme und Abschilferungen sind weitere Folgen der Atemwegsinfektion. Die Verengung der Atemwege auch durch exzessive Schleimabsonderungen macht sich bei den geringeren Durchmessern der Bronchien bei Säuglingen schnell als akute Luftnot bemerkbar.

Geringere Immunkompetenz bei Säuglingen und Senioren

Das Gefährdungspotenzial hängt aber auch wesentlich von der Immunkompetenz der Infizierten ab. So sind Erstinfektionen für Neugeborene nicht nur wegen ihres unausgereiften Immunsystems besonders gefährlich, sondern auch aufgrund ihrer kompletten Naivität gegenüber dem Erreger.

Letzteres ändert sich aber im Laufe des Lebens sehr rasch, da das Virus derart infektiös ist, dass man von einer Durchseuchung so gut wie aller Kinder bis zum dritten Lebensjahr ausgehen kann. Wiederholte RSV-Infektionen mit mehr oder weniger ausgeprägter Krankheitssymptomatik stehen in den weiteren Lebensabschnitten auf der Tagesordnung – zumal es mit RSV A und B zwei Virustypen gibt, die sich in ihrem Adhäsionsglykoprotein unterscheiden – und verweisen darauf, dass eine Infektion offenbar keine langanhaltende, nachhaltige Immunität hinterlässt.

Andererseits wirken wiederholte RSV-Infektionen aber durchaus als Booster für eine – begrenzte – Immunantwort und sorgen in aller Regel dafür, dass es auch nach künftigen Infektionen meist bei einer banalen, relativ rasch vorübergehenden Infektionskrankheit bleibt. Dies kann sich aber mit fortschreitendem Lebensalter infolge von Immunoseneszenz, zunehmender Gebrechlichkeit und der Häufung von Grunderkrankungen ändern.

Das kommt in der ARE-Inzidenz in Deutschland 2019 zum Ausdruck mit mehr als 380.000 RSV assoziierten Fällen, 34.000 RSV bedingten Hospitalisierungen und 2.500 RSV-ARE-Todesfällen bei Personen über 60 Jahren. Solche Zahlen übertreffen sogar die dokumentierte Krankheitslast einer durchschnittlichen Influenza-Saison um etwa 30 bis 50 Prozent.

Die atypische RSV-Saison 2020/21 hat Spuren hinterlassen

Wie sehr das RS-Virus eine nahezu komplette Durchseuchung anstrebt, machen die Saison 2020/21 und die nachfolgenden Saisons deutlich. Weil es im Winter 2020/21 infolge der Corona-Pandemie bedingten Kontakteinschränkungen zu so gut wie keinen RSV-Infektionen kam, akkumulierte in der Folge die Zahl der besonders vulnerablen, RSV-naiven Kinder.

Vor allem die Schließung von Einrichtungen zur Kinderbetreuung trug in der daraufkommenden RSV-Saison zur Verschiebung von Erstinfektionen bei Säuglingen und Kleinkindern bei. Das schlug sich in einem untypisch früheren Saisonstart 2021/22 mit ersten RSV-Fällen schon in den Sommermonaten nieder. Und insgesamt mehr als doppelt so hohe Fallzahlen brachten etliche pädiatrische Einrichtungen und Praxen an den Rand ihrer Kapazitätsgrenzen.

Inwieweit ein solcher Aufholeffekt, der teilweise auch noch 2022/23 zu beobachten war, für die derzeit laufende Saison fortbesteht, lässt sich nicht zuverlässig prognostizieren. Ebenso wenig lässt sich vorhersagen, in welchem Ausmaß eine geringere RSV-Durchseuchung in der jüngsten Vergangenheit zu geringeren Booster-Effekten und somit zu einer aktuell erhöhten Vulnerabilität insbesondere der älteren Bevölkerung beiträgt.

Erstmals Impfstoffe gegen RSV – dank hartnäckiger Forschung

So viel ist aber jetzt schon klar: die neuen RSV-Impfstoffe für Personen über 60 Jahre und besonders gefährdete Patienten mit Grunderkrankungen decken einen über Jahre bestehenden Bedarf.

Denn nun ist insbesondere auch für Menschen mit Diabetes, Bluthochdruck und kardiovaskulären Erkrankungen, Menschen mit COPD und Asthma sowie für Erkrankte unter Immunsuppression ein hocheffektiver Schutz vor einer komplikationsträchtigen Atemwegserkrankung möglich, für die es auch heute noch keine hinreichend wirksamen Interventionsmöglichkeiten gibt.

Von der Entdeckung des Virus bis zum weltweit ersten RSV-Impfstoff war es ein langer Weg über einen Zeitraum von mehr als 60 Jahren mit problematischen und teilweise auch folgenschweren Irrtümern. Mit dem vordringlichen Ziel, Säuglinge zu schützen, wurde Ende der 60er Jahre des vergangenen Jahrhunderts ein Formalin-inaktivierter Impfstoff für Kinder entwickelt.

Auf Basis der damals nur lückenhaften Erkenntnisse strebte man mit einer solchen Ganzkeim-Vakzine an, einen möglichst breit wirksamen Impfschutz zu erreichen – ähnlich wie man es mit der Einführung der Pertussis-Ganzkeim-Vakzine gegen Keuchhusten rund 15 Jahre vorher schon erprobt hatte, aber zu Beginn der 70er Jahre aufgrund zunehmender Sicherheitsbedenken wieder in Frage stellen musste.

Im Unterschied zum Pertussis-Ganzkeim-Impfstoff, der bis zu seiner Ablösung durch eine neue, besser verträgliche azelluläre Vakzine im Jahre 1981 noch lange in der Diskussion blieb, kam aber für den RSV-Impfstoff damals das sofortige Aus.

Denn die Hospitalisierungsraten nach Impfdurchbrüchen, also Infektionen trotz Impfung, schossen auf 80 Prozent in die Höhe. Das zog auch eine relevant gesteigerte Sterblichkeit ausgerechnet der geimpften Kinder nach sich.

Erst gut 40 Jahre später kam der Grund für diese Fehlentwicklung zutage. Denn mit der Identifizierung der Struktur des RSV-Fusionsproteins in ihrer Präfusionskonformation konnte erst jetzt das funktionell entscheidende Antigen ermittelt werden, um das Eindringen des Virus in seine Wirtszelle durch die Bildung von neutralisierenden Antikörpern gezielt verhindern zu können.

Der damalige Impfstoff war zwar aufgrund seiner hohen opsonisierenden Potenz geeignet, eine Vielzahl von unterschiedlichen Antikörpern hervorzurufen, nicht aber hinreichende Titer von neutralisierenden Antikörpern.

Das hatte zur Folge, dass eine Virusreplikation in den Wirtszellen ohne nennenswerten Widerstand vonstattengehen konnte, auf der anderen Seite aber auch dass eine über den Impfstoff vermittelte erhöhte Immunogenität zu einer reaktiv gesteigerten Inflammation mit all ihren klinischen Konsequenzen geführt hatte.

Fazit

  • Die Entwicklung aller neuen RSV-Impfstoffe basiert nun auf der Adressierung des F-Proteins in seiner Präfusions-Konformation. Dies führt eine gezielte Bildung von neutralisierenden Antikörpern mit hinreichenden Titern herbei.
  • Eine STIKO-Entscheidung zur RSV-Impfung wird für Mitte 2024 erwartet.

Literatur beim Verfasser.

Der Autor hat keine Interessenkonflikte deklariert.

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