Studien richtig lesen

Jährlich erscheinen mehrere 10.000 Publikationen im Bereich Medizin und Gesundheit. Ärztinnen und Ärzte stehen unter dem Druck, mindestens so viel zu wissen wie „Dr. ­Internet“. Dafür muss das Wissen aus Studienergebnissen gefiltert, eingeordnet und verstanden werden. Um eine Studie kritisch zu bewerten, müssen einerseits Angaben zu Interessenskonflikten, Studienfinanzierung und ‑protokoll überprüft werden – ein sorgfältiger Blick auf die erste und letzte Seite der Studie gibt bereits erste Anhaltspunkte. Ebenso wichtig sind interne und externe Validität der Studie sowie eine transparente Berichterstattung, die beim Lesen und Verstehen zu beachten sind.

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AUTOREN: Ingrid Töws, Valérie Labonté, Jörg J. Meerpohl, Gerd Antes

Gültig bis 01.April 2024

VNR: 2760909012591300011

Verlängerung bis 01.April 2025

VNR: 2760909013380620015

Die Bayerische Landesärztekammer hat diesen Beitrag in der Kategorie D zur zertifizierten Fortbildung freigegeben.

cme.hausarzt.digital

Der Weg des medizinischen Wissens ­verläuft heute über drei Stufen: von der theoretischen Grundlagenforschung und der vorklinischen Phase über die klinische Phase und damit in die Erprobung am Menschen. Neben qualitativen Studien, in denen Ergebnisse eher textlich und beschreibend zusammengefasst werden, haben sich quantitative Studien etabliert, die ihre Ergebnisse in messbaren Zahlen erfassen.
Zu den quantitativen Studien, auf die sich dieser Beitrag beschränkt, gehören experimentelle Studien und Beobachtungsstudien, d. h. (randomisierte) kontrollierte klinische Studien und retrospektiv oder prospektiv angelegte Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien.

Warum wissenschaftliche Studien?

Wissenschaftliche Studien sollen bestehendes Wissen bestätigen (Verifikation) oder widerlegen (Falsifikation) und durch neues Wissen ersetzen. Klinische Studien überprüfen z. B. die diagnostische Genauigkeit oder die Wirksamkeit von medizinischen Verfahren und die möglichen Nebenwirkungen am Menschen. Neue Verfahren vergleicht man mit einem Placebo oder einer anderen Intervention, z. B. der Standardtherapie, um die Wirksamkeit bzw. Überlegenheit nachzuweisen. Daneben gibt es klinische Studien, die bereits bekannte und eingeführte Verfahren untersuchen und deren Nutzen mit anderen angewandten Verfahren vergleichen. So kann man beispielsweise konservative physiotherapeutische Behandlungen mit operativen Eingriffen in der Orthopädie vergleichen.
Mögliche Schäden eines Medikaments, aber auch einer Lebensweise oder sonstiger Faktoren, untersucht man häufig in Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien. Diese Arten von Beobachtungsstudien sind weniger „invasiv“ als klinische Studien, liefern allerdings auch eine schwächere Basis für Schlussfolgerungen über den Einfluss einzelner Faktoren.

Was beeinflusst die Qualität einer ­wissenschaftlichen Studie?

Beim Lesen wissenschaftlicher Studien ist es vor allem wichtig abschätzen zu können, ob die Studie angemessen ist, um die zentrale Frage der Studie zu beantworten. Sind die Ergebnisse der Studie verlässlich? Was sind die Stärken und Schwächen der Studie? Achtet man beim Lesen auf die interne Validität (Studienaufbau und Durchführung), die externe Validität (Übertragbarkeit der Ergebnisse in die Praxis) und die Berichterstattung der Studie, entdeckt man schnell Hinweise darauf, ob eine Studie aussagekräftig ist oder nicht.

Interne Validität

Um verlässliche Ergebnisse zu erzielen, führt man Studien nach bestimmten Kriterien durch. Das zentrale Gütekriterium ist die interne Validität, die vom Studiendesign und der Studiendurchführung beeinflusst wird. Erfassen kann man sie anhand von standardisierten Checklisten oder Fragebögen.
Das Studiendesign und die Durchführung orientieren sich an der zentralen Studienfrage. Demnach ist für jede Studie die Formulierung einer klaren Fragestellung nach dem PICO-Schema (Patient, Intervention, Control, Outcome = Endpunkt) notwendig [1]. Diese PICO-Frage erleichtert dem Leser auch, die Studie zu verstehen.
Hier ein Beispiel für eine gute Umsetzung des PICO-Schemas, das im Titel ­einer Studie deutlich wird [2]: „Iron supplementation (= Intervention) for unexplained fatigue (= Outcome) in non-anaemic women (= Population): double blind randomised placebo controlled trial (= Comparator)“.
Studienfragen, die das PICO-Schema nicht berücksichtigen, sind meist noch nicht einmal im Studienbericht zu identifizieren. Leser sollten darauf achten, ob nachvollziehbar ist, was genau die Studie untersucht. Wird klar, welche Population, welche Intervention und welche Endpunkte untersucht werden? Sind diese spezifisch genug beschrieben?

Studiendesign
Das Studiendesign bestimmt die Sicherheit, mit der festgestellt werden kann, wodurch der interessierende Endpunkt beeinflusst wird. Zu diesen Faktoren gehören systematische Fehler (Bias), andere Einflussgrößen (Confounder) und der Zufall. Randomisierte, kontrollierte Studien (Randomized Controlled Trials, RCTs) vereinen durch ihren Aufbau theoretische Eigenschaften und Erkenntnisse aus empirischer Forschung, die maximalen Schutz vor systematischen ­Fehlern und anderen Einfluss­größen liefern und sich in der Qualitätsbewertung widerspiegeln. Aufgrund ihres Aufbaus haben RCTs – bei konsequenter Durchführung– die höchste interne Validität.
Auch für Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien gibt es Methoden, die bekannte Einflussgrößen berücksichtigen. Unbekannte oder ungemessene Einflussgrößen kann man mit diesen Methoden jedoch nicht kontrollieren, weshalb das Risiko für Bias wächst. Die klassische Evidenzhierarchie bildet die Studiendesigns und ihr Verzerrungspotenzial ab (Abb. 1).

Studiendurchführung
Aufgrund möglicher Fehlerquellen und Variabilität in der Planung, Durchführung und Auswertung von RCTs ist ein wesentlicher Qualitätsaspekt die Kontrolle des Risikos für Bias (siehe Kasten). Jede Studie sollte auf systematische Fehler geprüft werden, z. B. mit dem „Risk of Bias Tool“ von Cochrane [1] , [3], das methodisch entwickelt und evaluiert wurde. Leser von Studien können sich damit über mögliche Fehlerquellen informieren und Studienergebnisse vor diesem Hintergrund bewerten und einordnen.

In Beobachtungsstudien können Einflussgrößen, die die Verlässlichkeit der Ergebnisse schmälern könnten, zumindest teilweise durch statistische Berechnungen kontrolliert werden. Um beispielsweise den Effekt von Alkoholkonsum auf die Inzidenz von Krebserkrankungen herauszufinden, adjustiert man durch statistische Verfahren für den Raucherstatus der Teilnehmer. Damit bereinigt man den Effekt des Alkoholkonsums vom Raucherstatus. Klinisches Vorwissen hilft, verschiedene Einflussgrößen zu identifizieren.
Grundsätzlich liefern RCTs relativ verlässliche Evidenz in der Gesundheitsforschung. Methodische Anforderungen an RCTs können jedoch deren Durchführung erschweren oder gar verhindern. Methodisch gut angelegte und konsequent durchgeführte Beobachtungsstudien können in solchen Fällen als beste Informationsquelle genutzt werden und schlecht durchgeführten RCTs in ihrer Evidenzqualität sogar überlegen sein.
Es folgen zwei Beispiele von Details, die in der Durchführung von Studien beachtet werden sollten, und sich vom Leser relativ einfach identifizieren lassen:

1. Studiengröße: Die vor Beginn einer Studie notwendige Berechnung der Größe der Studienpopulation ist ein essenzieller Qualitätsparameter, der zur ersten Einschätzung in der Publikation gesucht werden sollte. Als Faustregel gilt: Je kleiner beispielsweise der zu erwartende Wirkungsunterschied zwischen zwei Interventionen ist, desto größer muss die Studienpopulation sein, um den Unterschied mit ausreichender Sicherheit nachzuweisen. Eine sehr große Studie kann selbst einen äußerst kleinen Unterschied statistisch belegen, der jedoch möglicherweise klinisch nicht bedeutsam ist. Dies als Überlegen­heit einer Intervention zu interpretieren, wäre jedoch unangemessen, solange der Unterschied klinisch unbedeutend ist. Inhaltliche, medizinische Aspekte sollten über den methodischen Anforderungen auf keinen Fall vergessen werden!

2. Post hoc oder a priori? Vorsicht bei Ergebnissen, die ungeplant, also post hoc, gewonnen wurden! Solche Ergebnisse müssen entsprechend gekennzeichnet sein. Ist eine ungeplante Anpassung der Durchführung oder Analyse, die zu diesen Ergebnissen führt, nicht transparent berichtet, sollten die Ergebnisse vorsichtig interpretiert werden.

Die wiederholte, vielleicht sogar regelmäßige Betrachtung der Ergebnisse einer Studie während ihrer Durchführung ermöglicht es, gewünschte, aber zufällige Ergebnisse zu einem geeigneten Zeitpunkt auszuwählen – so, als würde man ein Zielfoto nicht erst nach einer festgelegten Distanz schießen, sondern dann, wenn der gewünschte Kandidat im Rennen vorne liegt. Alle Analysen sollten entweder vor der Auswertung (a priori) geplant und im (publizierten) Studienprotokoll sowie dem Methodenteil berichtet werden, oder gut und transparent begründet und nachvollziehbar sein.
Ein Review von Studienberichten fand he­raus, dass in einer überprüften Zahl von 110 Publikationen im Bereich Pädiatrie doppelt so viele Zwischenanalysen vorgenommen wurden wie ursprünglich geplant oder berichtet. Die Parameter und Endpunkte, die der Zwischenanalyse zugrunde lagen, wurden in 20 bzw. 40 Prozent der Fälle nicht transparent berichtet [4].

Auch die Studienziele können post hoc verändert werden. In einem RCT wurde die positive Wirkung von Heparin bei schwerer Sepsis berichtet [5]. Allerdings war die Verabreichung von Heparin nicht Teil der ursprünglich untersuchten Intervention. Ziel der Studie war vielmehr, die Wirkung von rekombinantem Protein C und Antithrombin bei schwerer Sepsis herauszufinden. Auf diesem Studienziel basierte auch die Randomisierung der Teilnehmer in die Behandlungsgruppen. Faktoren, die eine der beiden Therapien beeinflussen könnten, wurden gleichmäßig auf die Gruppen verteilt. Heparin durfte den Patienten zusätzlich zur Studienmedikation verabreicht werden, wenn es nötig erschien.

Nachträglich wurden Analysen durchgeführt, die angeblich zeigten, dass Heparin eine positive Wirkung bei schwerer Sepsis hat. Doch was passiert, wenn die Studiendaten daraufhin ausgewertet werden, ob die Patienten Heparin bekommen haben, obwohl dies nicht Teil der untersuchten Intervention war?

Da Heparin zu jedem Zeitpunkt während der 96-stündigen Studienphase und des 28-tägigen Follow-ups an- oder abgesetzt werden konnte, macht diese nicht präspezifizierte Auswertung aus der ursprünglichen Parallelstudie funktionell eine Cross-over-Studie. Bei diesem Cross-over erfolgte die Zuteilung zu Heparin oder Nicht-Heparin aber nicht randomisiert, denn naturgemäß können nur Überlebende den Behandlungsarm wechseln, und das nur in einer Richtung (von Nicht-Heparin zu Heparin – wer einmal Heparin hatte, war ja schon im Heparinarm).


Da Patienten, die die ersten Tage einer Sepsis überlebt haben, eine höhere Überlebenswahrscheinlichkeit haben als die Gesamtheit aller Patienten am Beginn der Studie, stellen Patienten, die im späteren Verlauf zu Heparin gewechselt haben, eine Studienpopulation mit anderem Risiko dar. Für Heparin würde man aufgrund dieser fehlerhaften Methodik selbst dann einen scheinbaren positiven Effekt ermitteln, wenn die Behandlung tatsächlich keinerlei Nutzen hätte.

Neben den Studienzielen können auch die Endpunkte von Studien im Studienverlauf verändert werden. Chan et al. fanden heraus, dass in mindestens 40 Prozent der von ihnen untersuchten randomisierten kontrollierten Studien primäre Endpunkte im Verlauf der Studie verändert wurden [6, 7]. Dies kann dazu führen, dass die Interpretation der einzelnen Studien nicht verlässlich ist und ihre Ergebnisse nicht belastbar sind.

Externe Validität

Die externe Validität drückt die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf eine Population oder Situation aus. Die Beantwortung bestehender Leitfragen für die Bewertung der externen Validität setzt klinisches Wissen voraus. Die zentrale Fragestellung lautet: Ist es wahrscheinlich, dass die angewandte Intervention bei meinem eigenen Patienten in der gleichen Dosis und Darreichungsform die gleiche oder eine ähnliche Wirkung in einer ähnlichen Stärke und innerhalb eines ähnlichen Zeitraums hat? Oder anders gefragt: Unterscheidet sich mein Patient so stark von der Studienpopulation, dass die Studienergebnisse nicht auf ihn übertragbar sind?

Externe Validität wird häufig zu Unrecht neben der internen Validität als Studieneigenschaft verstanden, sie muss jedoch getrennt davon betrachtet werden [8]. Über allem steht das oft verletzte Prinzip: Keine externe Validität ohne interne Validität. Das heißt, vor der Anwendung von Studienergebnissen in der Praxis muss zuerst die Wirksamkeit der Behandlung in Studien mit hoher interner Validität geprüft werden.

Berichterstattung

In Studienpublikationen kann es aufgrund der Berichterstattung trotz passendem Studiendesign und konsequenter Durchführung eine Fülle von Widersprüchen geben. Insbesondere Abweichungen zwischen den numerischen Ergebnissen aus der statistischen Analyse und der textlichen Darstellung ergeben eine Verzerrung, die üblicherweise den Nutzen einer Intervention betont, während Schäden he­runtergespielt werden (Spin). Diese Verzerrung bleibt verborgen, wenn man den Text nur oberflächlich liest – oder gar nur das Abstract.

Eine weitere Möglichkeit, einen Überblick über die Vollständigkeit der berichteten Informationen zu erhalten, sind daher Reporting Guidelines. Obwohl sie als Unterstützung für Autoren entwickelt wurden, um Studien transparent und vollständig zu berichten, können sie auch für die Leser von Studien hilfreich sein.
Reporting Guidelines gibt es für verschiedene Studientypen. Sie beinhalten jeweils eine Checkliste, in der alle Punkte aufgeführt sind, die in einem Studienbericht enthalten sein sollten.

Die CONSORT-Richtlinien für RCTs fordern u. a.

  • eine klare Angabe der Studienziele,
  • eine genaue Beschreibung der Durchführung und der Ergebnisse sowie
  • Hinweise auf die Studienfinanzierung und
  • ein Studienprotokoll.

Die internationale EQUATOR-Initiative [9] (EQUATOR = Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research), die sich für die Verbesserung der Publikationsqualität und der Transparenz in der wissenschaftlichen Berichterstattung einsetzt, stellt Reporting Guidelines zur Verfügung. Über 200 zu verschiedenen Studientypen sind inzwischen in der Bibliothek der EQUATOR-Initiative versammelt.
Nachfolgend zwei Beispiele zu anschaulichen Aspekten, die in der Berichterstattung einer Studie häufig zu Missverständnissen und Fehlinterpretationen der Ergebnisse führen:

1. Absolute oder relative Angaben? Auch bei völlig identischer Situation lassen sich durch die unterschiedliche Darstellung der zahlen­mäßigen Zusammenhänge und Ergebnisse beim Betrachter ganz unterschiedliche Eindrücke erzeugen [10]. Marginale absolute Unterschiede lassen sich in prozentualer Darstellung eindrucksvoll aufblähen: Wenn jemand beispielsweise von einer „Halbierung des Risikos“ (relatives Risiko [RR] = 0,5) spricht, diese Änderung jedoch von 2 : 100.000 zu 1 : 100.000 erfolgt, suggeriert die Prozentangabe (− 50 Prozent) allein eine Bedeutung, die nicht gegeben ist. Da eine Änderung von 2 : 10 auf 1 : 10 jeweils die gleiche Risikorelation ausdrückt, aber klinisch wesentlich relevanter wäre, ist die Angabe von absoluten Zahlen unverzichtbar, um die tatsächlichen Risikoverhältnisse zu verstehen.

Andererseits werden oft nur absolute Zahlen angeben, um Gefahren zu betonen. 8.000 neu an einer Krebsart Erkrankte ist ohne Bezug schwierig zu interpretieren, sind jedoch nur ein Zehntausendstel der deutschen Bevölkerung, sodass hier die Bezugsgröße wesentlich ist. Ebenso sinnlos sind alleinstehende absolute Zahlen bei der Angabe der Verkehrstoten in einem Bundesland, der durch Haie getöteten Badenden oder der im Haushalt Verunglückten, wenn keine Bezugsgrößen für einen Vergleich vorhanden sind. Also gilt: Bei der alleinigen Angabe von relativen oder absoluten Zahlen jeweils die entsprechenden fehlenden Angaben suchen, um die Situation vollständig zu erfassen.

Eine (zu) selten berichtete Angabe, die das Verständnis von Therapieeffekten enorm vereinfachen kann, ist die Number Needed to Treat (NNT). Sie sagt aus, wie viele Personen mit einer Intervention behandelt werden müssen, um bei einer Person einen Therapieerfolg zu sehen. Je kleiner die NNT ist, desto besser. Beispiel: In einer RCT wird berichtet, dass schwere postpartale Blutungen seltener bei Frauen auftraten, die intravenöses Oxytocin erhielten, im Vergleich zu einer intramuskulären Verabreichung. Das entsprechende Odds Ratio ist ist 0,54 (95-Prozent-Konfidenzintervall 0,32 bis 0,91) [11], die NNT ist 29. Das bedeutet, dass 29 Frauen eine intravenöse Verabreichung von Oxytocin erhalten müssen, damit 1 Frau profitiert. Zwischen den unterschied­lichen Formaten relativer und absoluter Therapieeffekte liefert die NNT eine klar verständ­liche Aussage.

2. Konfidenzintervall statt p-Wert? Die Präzision von Ergebnissen wird mit statistischen Methoden berechnet. Das Konfidenzintervall (KI) gibt -leicht vereinfacht- einen Bereich an, in dem man den wahren Effekt mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit, üblicherweise 95 Prozent, erwarten kann.

Konfidenz­intervalle sind Signifikanztests (d. h. p-Werten) vorzuziehen, weil sie Richtung und Stärke eines Ergebnisses aufzeigen, z. B. ob und um wie viel eine Intervention wirksamer ist als eine andere. Der p-Wert hingegen gibt nur an, mit welcher Wahrscheinlichkeit der Unterschied zwischen zwei Behandlungen auf den Zufall zurückzuführen ist. Rückschlüsse vom p-Wert auf die Wirksamkeit oder die klinische Relevanz der Wirksamkeit sind nicht möglich [12]. Sullivan und Feinn [12] führen dafür ein anschauliches Beispiel aus der Physicians’ Health Study an. Darin wurde u. a. beobachtet, dass ASS das Risiko für einen Myokardinfarkt statistisch hochsignifikant senkt (p < 0,0001), aber die Risikodifferenz – der Effekt in absoluten Angaben – ist mit 0,77 Prozent sehr gering.

Fazit

Zu den zentralen Gütekriterien wissenschaftlicher Studien gehören eine klar formulierte Fragestellung, ein transparenter, der Fragestellung angemessener Studien­aufbau, sowie eine Durchführung, die systematische Fehler reduziert oder unbekannte Einflussgrößen berücksichtigt. Die Leser müssen in der Lage sein abzuschätzen, inwieweit die Ergebnisse auf eigene Patienten übertragbar sind. Die Berichterstattung der Studie schließlich dient dazu, deren Durchführung transparent abzubilden und wichtige Hintergrundinformationen bereitzustellen. Dies erleichtert es enorm, die Verlässlichkeit von Studienergebnissen einzuschätzen.

Glossar

Nachfolgend sind wichtige Begriffe aus dem Bereich der evidenzbasierten Medizin (EbM) kurz erklärt. Quelle ist das „Glossar zur Evidenzbasierten Medizin“ des „Deutschen Netzwerks Evidenzbasierte Medizin e. V.“ [14], das als PDF-Datei frei herunterladbar ist.

Adjustierung
Verschiedene statistische Methoden, um den Einfluss von Bias (systematischer Fehler) oder Confoundern (Störvariablen) auf die Analyse zu minimieren.

Assoziation
bedeutet lediglich, dass zwei Variablen verknüpft oder zusammenhängend sind. Der Nachweis einer Assoziation beweist nicht das Vorliegen von Kausalität.

Bias (systematischer Fehler)
Bezogen auf Studien wird Bias oft als „systematischer Fehler“ oder „Verzerrung“ übersetzt. Gemeint ist eine Tendenz, Ergebnisse zu produzieren, die systematisch in eine bestimmte Richtung von den wahren Werten abweichen. Studienergebnisse können durch eine Vielzahl von Einflüssen verzerrt sein (u. a.: Attrition Bias, Detection Bias/Informationsbias, Interviewer Bias, Observer Bias, Publication Bias, Performance Bias, Recall Bias, Selektionsbias).

  • Attrition Bias: Entsteht, wenn in einer der Gruppen mehr oder bestimmte Studienteilnehmer vorzeitig ausscheiden als in der anderen. Vor allem wenn das Ausscheiden mit der Studienintervention oder dem Auftreten bestimmter Outcomes assoziiert ist, führt Attrition Bias zu verzerrten Studienergebnissen. Eine wichtige Gegenmaßnahme ist die Intention-to-treat-Auswertung, bei der auch Studien­abbrecher berücksichtigt werden. 
Das Intention-to-treat-Prinzip bezeichnet eine Analysemethode für Ergebnisse von kontrollierten Studien. Auch wenn Teilnehmer im Laufe einer Studie ausscheiden oder die Therapie wechseln, werden sie in ihrer Gruppe zur Endauswertung eingeschlossen, so wie es zu Beginn der Studie die Absicht (Intention) war. Dieses Prinzip stärkt die Verlässlichkeit von Studienergebnissen und soll Bias vorbeugen. [15]
  • Detection Bias/Informationsbias: Wenn die Erfassung (Messung) einer Exposition von einem Outcome beeinflusst ist, liegt Detection Bias vor. Klassisches Beispiel ist der Zusammenhang von Hormonbehandlung und Karzinomen der Gebärmutter. Wenn eine Hormongabe zu vermehrten oder unregelmäßigen Blutungen führt, können durch die dadurch getriggerte Abklärung Karzinome festgestellt werden, die sonst nicht entdeckt worden wären. Im Ergebnis wird ein Zusammenhang von Hormonbehandlung und Karzinom vorgetäuscht. 
Umgekehrt kann auch ein bestimmter Outcome zum Bias bei der Erfassung einer Exposition führen. Dies geschieht oft bei Fall-Kontroll-Studien: Erkrankte denken gründlicher über mögliche Expositionen nach als Gesunde (Nichtbetroffene). Auch damit kann ein Zusammenhang zwischen Exposition und Erkrankung vorgetäuscht oder aufgebläht werden.
  • Observer Bias: Neigung, Beobachtungen bewusst oder unbewusst den eigenen Erwartungen anzupassen. Das wirksamste Gegenmittel besteht in der Verblindung von Patient und nachuntersuchender Person (= Evaluator).
  • Performance Bias: Systematischer Unterschied, weil z. B. eine Gruppe von Patienten eine zusätzliche Behandlung erhält, die nicht im Rahmen der Studie untersucht wird; Angaben zur Begleittherapie sollten deshalb immer vorhanden sein, um einen eventuellen Unterschied in den Vergleichsgruppen beurteilen zu können.
  • Publikationsbias (publication bias, reporting bias): Systematischer Fehler (Bias) aufgrund einer selektiven Publikationspraxis, bei der Studien mit positiven und signifikanten Ergebnissen eine größere Chance haben, publiziert zu werden als Studien mit negativen und nichtsignifikanten Resultaten. Ein systematischer Review oder eine Meta-Analyse, die sich ausschließlich auf publizierte Studien stützt, läuft Gefahr, den Effekt der untersuchten Intervention zu überschätzen.
  • Recall Bias: Erinnerungsverzerrung, auch Retrospektionseffekt genannt. Bias in retro­spektiven Studien, der durch verzerrte Erinnerung hervorgerufen wird. Besonders anfällig dafür sind Fall-Kontroll-Studien: Studienteilnehmer, deren Erinnerung an eine frühere mögliche Exposition ungenau ist, neigen vermehrt dazu, die Exposition anzugeben, wenn sie erkrankt sind, während Studienteilnehmer ohne Erkrankung sich seltener an die Exposition erinnern.
  • Selektionsbias: Umfasst eine Gruppe verschiedener Biasformen, die dadurch entstehen, dass beim Ziehen einer Stichprobe (Personen, Literatur, etc.) oder Zuteilen einer Interventionsgruppe das Zufalls­prinzip verletzt wird, sodass die externe oder interne Validität der Studie gefährdet wird.

Confounder (Störgröße)

Faktor, der sowohl mit einer Intervention (oder Exposition) als auch mit dem beobachteten Ergebnis einer Studie assoziiert ist. Wenn zum Beispiel die Personen in einer Gruppe, in der Therapie A eingesetzt wird, jünger sind als die der Gruppe, in der Therapie B eingesetzt wird, ist schwer zu entscheiden, inwieweit Vorteile der Gruppe A auf die Therapie oder das jüngere Alter zurückzuführen sind. Alter ist dann ein Confounder.

CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials)

Das CONSORT-Statement (Consolidated Standards of Reporting Trials) beschreibt, welche Informationen standardmäßig in Publikationen über Ergebnisse aus randomisierter kontrollierten Studien enthalten sein sollten. Ähnliche Standards sind für systematische Übersichten und Meta-Analysen (QUOROM), Beobachtungsstudien (MOOSE) und Diagnosestudien (STARD) veröffentlicht

Cross-over-Studie

In Cross-over-Studien wird die Wirksamkeit zweier Behandlungsformen verglichen, indem diese zeitlich versetzt den gleichen Probanden verabreicht werden. Es wird nicht die Therapie, sondern die Reihenfolge der Therapien (zufällig) zugeteilt. Die typische Cross-over-Studie hat mindestens zwei Studienphasen. Die Wirksamkeit der Therapien kann sowohl im Intra- als auch im Intergruppenvergleich bestimmt werden.

Fall-Kontroll-Studie

Retrospektive Beobachtungsstudie, bei der eine Gruppe von Personen mit einer Ziel­erkrankung („Fälle“) und eine Gruppe von Personen ohne die Erkrankung („Kontrol­len“) auf das Vorhandensein von Expositionsfaktoren (Risiko- oder protektive Faktoren) verglichen werden. Fall-Kontroll-Studien eignen sich besonders für medizinisch-epidemiologische Fragen, die die Ätiologie seltener Erkrankungen oder seltene Therapienebenwirkungen betreffen.

Inzidenz

In einem bestimmten Zeitraum neu aufgetretene Anzahl an Krankheitsfällen in einer definierten Population.

Inzidenzrate

Anzahl der Neuerkrankungen (Inzidenz) dividiert durch die Individuenzahl.

Irrtumswahrscheinlichkeit alpha, beta

Alpha ist die vorgegebene maximale Wahrscheinlichkeit, in einer Studie durch Zufall einen Unterschied zu beobachten, der in Wahrheit nicht vorhanden ist (= Fehler erster Art, siehe auch p-Wert). Beta ist die Wahrscheinlichkeit, in einer Studie einen tatsächlich vorhandenen Effekt wegen zu kleiner Stichprobengröße (mangelnde Studien-Power) nicht zu beobachten (= Fehler zweiter Art).

Kaplan-Meier-Kurve/Kaplan-Meier-Schätzung

Erlaubt es, eine Überlebenswahrscheinlichkeit im zeitlichen Verlauf mathematisch abzuschätzen und grafisch als treppenförmige Kurve darzustellen. Die Methode eignet sich nicht nur für Überlebensanalysen, sondern auch für andere diskrete Ereignisse, die zeitabhängig analysiert werden sollen (z. B. Zahnverlust, Wundverschluss, etc.).

Kohortenstudie

Vergleichende Beobachtungsstudie, in der Personen einer Kohorte mit bzw. ohne eine Intervention/Exposition (zu der sie nicht von dem Studienarzt zugeteilt wurden) über einen definierten Zeitraum beobachtet werden, um Unterschiede im Auftreten der Ziel­erkrankung festzustellen. Kohortenstudien können prospektiv oder retrospektiv durchgeführt werden.

Konfidenzintervall (KI, Vertrauensbereich, confidence interval – CI)

Bereich, in dem der „wahre“ Wert einer Messung (Effektgröße) mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit erwartet werden kann (üblicherweise 95 Prozent, daher 95-Prozent-Konfidenzintervall). Die Effektgröße kann dabei z. B. ein Therapieeffekt, ein Risiko oder die Sensitivität eines diagnostischen Tests sein. Das Konfidenzintervall beschreibt die Unsicherheit über die Zuverlässigkeit der Aussage zur Effektgröße. Die Breite des Konfidenzintervalls hängt u. a. von der Zahl der in die Studie eingeschlossenen Patienten ab und wird mit zunehmender Patientenzahl enger, d. h. die Effektgröße kann präziser geschätzt werden.

Korrelation

Bezeichnet einen Zusammenhang zwischen zwei Variablen. Die Stärke des Zusammenhangs zwischen kontinuierlichen Variablen wird üblicherweise durch einen Korrelationskoeffizienten ausgedrückt: Meist wird entweder der Korrelationskoeffizient r nach Pearson (für parametrische Variablen) oder nach Spearman (für nicht normalverteilte Variablen) berechnet. Der Wertebereich eines Korrelationskoeffizienten reicht von –1 (starker inverser Zusammenhang) über 0 (kein Zusammenhang) bis 1 (starker positiver Zusammenhang). Beachte: Eine klare, statistisch signifikante Korrelation ist kein Beleg für einen kausalen Zusammenhang zwischen zwei Merkmalen.

Meta-Analyse

Statistisches Verfahren, um im Rahmen einer systematischen Übersicht die Ergebnisse mehrerer Studien, die die gleiche Frage bearbeiten, quantitativ zu einem Gesamt­ergebnis zusammenzufassen und dadurch die Aussagekraft (Ergebnissicherheit) gegenüber Einzelstudien zu erhöhen.

Nicht-Unterlegenheitsstudie

Ziel ist der Nachweis, dass eine medizinische Maßnahme gegenüber einer anderen nur höchstens so wenig schlechter abschneidet, dass der Unterschied klinisch ohne Bedeutung ist. Dazu muss schon bei der Planung der Studie eine Nicht-Unterlegenheitsgrenze festgelegt werden, oberhalb derer eine Maßnahme als mindestens gleichwertig gilt.

Number Needed to Treat (NNT)

Klinisch intuitives Effektmaß für ­dichotome Endpunkte, um die günstigen Auswirkung einer Behandlung zu beschreiben. Gibt die Anzahl an Patienten wieder, die mit der experimentellen Therapie statt der Kontrolltherapie behandelt werden müssen, um ein zusätzliches ungünstiges Ereignis zu verhindern. Die NNT wird als 1/ARR (siehe auch absolute Risikoreduktion) berechnet.

Number Needed to Harm (NNH)

Klinisch intuitives Effektmaß für dichotome Endpunkte, um die ungünstigen Auswirkung einer Behandlung zu beschreiben. Gibt die Anzahl an Patienten wieder, bei deren Behandlung mit der experimentellen Therapie statt der Kontrolltherapie mit einem zusätzlichen Fall unerwünschter Ereignisse/einer Komplikation gerechnet werden muss. Die NNH wird als 1/ARI (siehe auch absolute Risikozunahme) berechnet.

Odds (Chance)

In einer Gruppe das Verhältnis zwischen der Anzahl von Teilnehmern mit und ohne einen bestimmten Endpunkt. Beispiel: Wenn 30 von 100 Teilnehmern den Endpunkt erreichen (und 70 nicht), beträgt die Odds 30/70 oder 0,42 (siehe auch Risiko).

Odds Ratio (OR, Chancenverhältnis)

Effektmaß für dichotome Daten. Bezeichnet das Verhältnis (Ratio) der Odds, dass ein Ereignis oder Endpunkt in der experimentellen Gruppe eintritt, zu der Odds, dass das Ereignis in der Kontrollgruppe eintritt. Eine OR von 1 bedeutet, dass zwischen den Gruppen kein Unterschied besteht. Bei ungünstigen Endpunkten zeigt eine OR < 1, dass die experimentelle Intervention wirksam ist, um die Odds für das Auftreten dieser Endpunkte zu senken (siehe auch relatives Risiko).

p-Wert

Beschreibt die Wahrscheinlichkeit (probability), dass der beobachtete (oder ein noch ex­tremerer) Effekt einer Studie aufgetreten sein könnte, wenn die Nullhypothese richtig und der Effekt auf das Spiel des Zufalls zurückzuführen ist. Je kleiner der Wert, desto deutlicher spricht das beobachtete Ergebnis gegen die Nullhypothese. Es ist eine Konvention, dass ein p-Wert gleich oder kleiner 0,05 als statistisch signifikant angesehen wird. Wenn die Signifikanz von Effekten interpretiert wird, sollten p-Werte immer im Zusammenhang mit Konfidenzintervallen verwendet werden.

Per-Protocol-Analyse

Auswertungsmethode für (randomisierte kontrollierte) Interventionsstudien. Die Ergebnisse der Studienteilnehmer werden nur dann in der Auswertung berücksichtigt, wenn die Behandlungen (Verum- oder Kontrollbehandlung) protokollgemäß durchgeführt wurden. Die Per-Protocol-Analyse erlaubt die Abschätzung des Wirkungspotenzials einer Behandlungsform unter optimalen Bedingungen. Nachteil ist, dass das Randomisierungsschema durchbrochen wird. Damit ist die Strukturgleichheit der zu vergleichenden Gruppen nicht mehr gegeben und es besteht die Möglichkeit einer systematischen Verzerrung. Das Gegenteil einer Per-Protocol-Analyse ist die Intention-to-Treat-Analyse.

PICO-Schema

Hilfsschema für die Formulierung einer klinischen Frage zur Wirkung von Interventionen: Patient, Intervention, Vergleichsintervention (Comparison), Zielgröße (Outcome). Zum Teil werden auch der Zeithorizont und die Rahmenbedingungen der Frage mit definiert, so dass das PICO- dann zum PICOTS-Schema (T = Time, S= Setting) erweitert wird.

Prävalenz

Anteil Erkrankter an der Gesamtzahl einer definierten Population zu einem bestimmten Zeitpunkt.

Regressionsanalyse

Statistisches Verfahren, um Art und Stärke des Zusammenhangs zwischen zwei oder mehr Faktoren zu beschreiben, zum Beispiel die Abhängigkeit einer Krankheit vom Alter.

Risiko (Rate, Ereignisrate)

Der Anteil von Personen in einer Gruppe, bei denen ein bestimmter Endpunkt auftritt. Wenn z. B. in einer Gruppe von 100 Personen 30 einen bestimmten Endpunkt erreichen (und bei 70 Personen das Ereignis nicht auftritt), ist das Risiko (oder die Ereignisrate) 30/100 = 0,3 oder 30 Prozent (siehe auch Odds und Risikoreduktion/Risikozunahme).

  • Absolute Risikoreduktion (ARR): Absolute Differenz der Rate an ungünstigen Ereignissen in der experimentellen Gruppe (E) im Vergleich zur Kontrollgruppe (K), wenn die experimentelle Behandlung wirksam ist (ARR = K – E). Der Kehrwert der ARR ergibt die Number Needed to Treat (1/ARR = NNT). Sofern Raten und ARR – wie oft üblich – in Prozent angegeben werden, muss das ARR vor Berechnen der NNT durch 100 geteilt werden.
  • Absolute Risikozunahme (ARI, absolute risk increase): Absolute Differenz der Rate an ungünstigen Ereignissen in der experimentellen Gruppe (E) im Vergleich zur Kontrollgruppe (K), wenn die experimentelle Behandlung schlechter ist (ARI = |K – E|). Der Kehrwert (1/ARI) ergibt die Number Needed to Harm (= NNH).
  • Relative Risikoreduktion (RRR): Relative Senkung der Rate an ungünstigen Ereignissen in der experimentellen Gruppe (E) im Vergleich zur Kontrollgruppe (K). Beispiel: Das Risiko für eine gastrointestinale Blutung auf einer Intensivstation beträgt ohne Behandlung (Kontrollgruppe) 10 Prozent oder 0,10, bei Prophylaxe mit H₂-Blockern (E) 7 Prozent oder 0,07. Die RRR beträgt (0,1–0,07)/0,1 = 0,3 oder 30 Prozent.

Sensitivität

Anteil der Test-positiven Personen unter allen Erkrankten einer Stichprobe, d. h. die Wahrscheinlichkeit, mit einem diagnostischen Test die Kranken auch als krank zu identifizieren. Eine hohe Sensitivität wird angestrebt, wenn eine Erkrankung mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden soll. Siehe auch Spezifität.

Signifikanz

Statistische Signifikanz liegt vor, wenn nach vorheriger Festlegung des Signifikanzniveaus (alpha) und nach Durchführung der Studie (siehe p-Wert) offensichtlich wird, dass die Studienergebnisse trotz einer verbleibenden Irrtumswahrscheinlichkeit nicht mehr plausibel als zufällig erklärt werden können. 
Die Signifikanz wird häufig mit dem p-Wert ausgedrückt. Der Nachweis einer Signifikanz belegt nicht, dass der gefundene Unterschied tatsächlich exakt so groß wie beobachtet ist (siehe Konfidenz­intervall) oder klinische Relevanz besitzt.

Spezifität

Anteil der Test-negativen Personen unter allen Nichterkrankten einer Stichprobe, d. h. die Wahrscheinlichkeit, mit einem diagnostischen Test Nichterkrankte korrekt zu identifizieren. Eine hohe Spezifität wird angestrebt, wenn eine Erkrankung mit großer Sicherheit bestätigt werden soll.

Subgruppenanalyse

Auswertung, ob sich in einer Studie der Effekt einer Intervention zwischen verschiedenen Untergruppen unterscheidet (z. B. Geschlecht, Alter). Subgruppenanalysen bringen in der Regel keine verlässlichen Ergebnisse, wenn sie nicht von vornehe­rein beim Entwurf einer Studie eingeplant wurden.

Surrogatparameter

Endpunkte, die selbst nicht von unmittelbarer Bedeutung für einen Patienten sind, aber mit patientenrelevanten Endpunkten assoziiert sind (Beispiel: Senkung des Blutdrucks als Surrogatparameter für Vermeidung eines Schlaganfalls). Surrogatendpunkte lassen sich oft relativ schnell und einfach bestimmen. Sie werden eingesetzt, wenn patientenrelevante Endpunkte relativ selten oder erst mit einer längeren zeitlichen Verzögerung auftreten. Solange ein kausaler Zusammenhang zwischen einem Surrogatparameter und einem Endpunkt nicht explizit belegt ist, kann aus Veränderungen eines Surrogatparameters nicht auf Veränderungen von patientenrelevanten Endpunkten geschlossen werden.

Validität

Es wird zwischen interner und externer Validität unterschieden.

  • Interne Validität: Das Ausmaß, mit dem die Ergebnisse einer Studie den „wahren“ Effekt einer Intervention (oder Exposition) wiedergeben, d. h. frei von systematischen Fehlern (Bias) sind. Die interne Validität beruht im Wesentlichen auf einer möglichst optimalen Studienplanung (siehe Studiendesigns), -durchführung und -auswertung.
  • Externe Validität: Eine Studie besitzt hohe externe Validität, wenn sich ihre Ergebnisse gut auf die Routineversorgung übertragen lassen. Unterschiede in den Patientencharakteristika, den angewendeten Interventionen oder den allgemeinen Rahmenbedingungen können dazu führen, dass eine Studie eine nur geringe externe Validität aufweist.

Literaturverzeichnis

Referenzen und weiterführende Literatur

  1. Higgins JPT, Savović J, Page MJ, Elbers RG, Sterne JAC. Chapter 8: Assessing risk of bias in a randomized trial. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.3 (updated February 2022). Cochrane, 2022. Abrufbar unter: www.training.cochrane.org/handbook
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www.ebm-netzwerk.de/de/service-ressourcen/ebm-glossar
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CME-Infos

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VNR: 2760909012591300011

Verlängerung bis 01.April 2025

VNR: 2760909013380620015

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AUTOREN: Ingrid Töws, Valérie Labonté, Jörg J. Meerpohl, Gerd Antes

Institut für Evidenz in der Medizin (für Cochrane Deutschland Stiftung), Medizinische Fakultät, Albert-Ludwigs-Universität, Universitätsklinikum Freiburg, Freiburg und Cochrane Deutschland, Cochrane Deutschland Stiftung, Freiburg, Deutschland

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