Koronare HerzkrankheitHerzinfarkt! Sind die Gene schuld?

Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist eine klinische Manifestation der Atherosklerose an den Koronararterien und zählt trotz erheblichen Fortschritten in Prävention, Diagnostik und Therapie zu den weltweit führenden Todesursachen. Doch wie entsteht die Erkrankung?

Atherosklerotische Plaques können akut durch Plaque-Ruptur mit Thrombenbildung zum Herzinfarkt führen.

KHK ist eine chronisch-fortschreitende Erkrankung und beginnt mit einer Endothelschädigung, die von Cholesterinablagerungen, Kalzifizierungen und entzündlichen Veränderungen in der Arterienwand begleitet wird. Diese Prozesse münden in der Ausbildung atherosklerotischer Plaques, die sowohl akut durch Plaque-Ruptur mit Thrombenbildung zum Herzinfarkt als auch chronisch in Form einer ischämischen Kardiomyopathie zur Herzinsuffizienz führen können [1].

Neben klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Nikotinkonsum, Diabetes mellitus und Dyslipidämie kommt genetischen Faktoren eine erhebliche Bedeutung bei der Entstehung der Atherosklerose zu. Zwar ist seit langem bekannt, dass bei früher klinischer Manifestation der koronaren Herzkrankheit die genetische Komponente stärker ausgeprägt ist [2], allerdings waren bis auf Mutationen im LDL-Rezeptorgen die Ursachen hierfür bis vor kurzer Zeit unklar.

Hunderte Genvarianten haben Einfluss

Während traditionell eine Vererbung in Form einer positiven Familienanamnese wahrgenommen wird, haben neuere genomische Untersuchungen gezeigt, dass eine Vielzahl von Genvarianten Einfluss auf die Entstehung der Atherosklerose nehmen. Hunderte Gene sind von diesen Varianten betroffen und auch die Risikoallele, also die Gen-Varianten, die das Risiko für eine koronare Herzerkrankung erhöhen, sind häufig.

So ist die Vererbung des Herzinfarktes im Gegensatz zu monogenen Erkrankungen (z.B. Hämophilie, Marfan Syndrom etc.), bei denen nur eine einzelne Veränderung (Variante) in der menschlichen Erbinformation (DNA) ursächlich für die Krankheitsentstehung sein kann, ganz wesentlich durch hunderte genetische Varianten bedingt. Übrigens gilt dies auch für viele andere häufige Erkrankungen wie Vorhofflimmern, Brust- oder Prostatakrebs.

Für die koronare Herzerkrankung konnten mittlerweile in sogenannten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) an 321 Orten im Genom (sog. Gen-Loci) verschiedene Risikovarianten mit genomweiter Signifikanz (P<5 x 10 -⁸) identifiziert werden [3]. So trägt jeder Deutsche weit über 200 Risikovarianten in sich, was auch der wesentliche Grund für das häufige Vorkommen der koronaren Herzkrankheit als solches darstellen dürfte.

Für sich genommen sind einzelne dieser Gen-Varianten nur mit einem sehr geringen Risiko assoziiert; das gemeinsame Vorliegen vieler erhöht jedoch exponentiell die Wahrscheinlichkeit, dass eine koronare Herzerkrankung auftritt. Aufgrund der Häufigkeit der Risikovarianten und der damit verbundenen Normalverteilung in der Bevölkerung ergibt sich so die Konstellation, dass die überwiegende Mehrheit aller Menschen mit westeuropäischer Abstammung einem moderaten und nur ein kleiner Teil einem sehr hohen bzw. sehr niedrigem genetischen Risiko ausgesetzt ist [4].

Mithilfe von polygenen Risikoscores können in Zukunft die Individuen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko idealerweise schon Jahrzehnte vor der Manifestation der koronaren Herzkrankheit identifiziert werden. Zusätzlich ergibt sich daraus möglicherweise eine therapeutische Konsequenz.

So konnte schon in mehreren Arbeiten gezeigt werden, dass gerade die Patienten mit KHK und einem ungünstigen genetischen Risikoprofil weitaus mehr von einer therapeutischen Intervention profitieren als diejenigen mit einer günstigen genetischen Ausstattung [4].

Allerdings steht die breite klinische Anwendung dieser polygenen Risikoscores noch vor einigen Hürden, zumal die Aussagekraft der Risikomodelle in unterschiedlichen Populationen verschieden sein können. Darüber hinaus sind Gen-Gen- bzw. Gen-Umwelt-Interaktionen, die das kardiovaskuläre Risiko über das erwartbare Maß hinaus beeinflussen, aktuell noch Gegenstand intensiver Forschung [5], [6].

Neben der reinen Risikoabschätzung kann die funktionelle Charakterisierung der Risikovarianten weitere Erkenntnisse der Pathophysiologie der koronaren Herzkrankheit liefern und damit wesentliche Grundlagen einer präzisen und personalisierten Medizin schaffen.

Ein wegweisendes Beispiel in dieser Hinsicht stellt die Einordnung der löslichen Guanylatzyklase dar, ein Enzym, das neben vasodilatatorischen Funktionen auch die Interaktion der Gefäßwände mit Thrombozyten beeinflusst. Schwerwiegende Mutationen in diesem Gen führen zu einer familiären Form der koronaren Herzerkrankung und eine häufige Variante – mit geringen Effekten auf die Genexpression – ist genomweit signifikant mit der KHK assoziiert [7], [8].

In post-hoc-Analysen zweier randomisierter und Placebo-kontrollierter Studien konnte dazu gezeigt werden, dass homozygote Träger einer bestimmten Risikovariante in dem Gen des Enzyms im Gegensatz zur restlichen Allgemeinbevölkerung von einer primärprophylaktischen Aspirin-Therapie profitieren könnten [9].

Mehrheit ist unzureichend therapiert

Eine weitere wesentliche genetische Ursache der koronaren Herzkrankheit stellt die Familiäre Hypercholesterinämie (FH) dar, bei der es durch Veränderungen des (LDL)-Stoffwechsels schon im frühen Kindesalter zu erhöhten LDL-Cholesterinwerten kommt, die schon vor dem 35. Lebensjahr zu Herzinfarkten und Schlaganfällen führen können. Leider sind in Deutschland von den geschätzten 270.000 Trägern weniger als ein Prozent diagnostiziert.

Eine aktuelle Publikation konnte überdies zeigen, dass das Alter bei Diagnosestellung in Europa im Median bei 43 Jahren liegt und die überwiegende Mehrheit unzureichend therapiert ist, obwohl eine effektive und sichere cholesterinsenkende medikamentöse Therapie mit Statinen schon ab dem 7. Lebensjahr zugelassen ist und darüber hinaus mit Cholesterinresorptions- sowie PCSK9-Hemmern noch weitere wirksame Optionen zur Therapieintensivierung existieren [10].

Mit einer frühen Diagnostik und konsequenter Therapie kann so das Lebenszeitcholesterin deutlich reduziert und damit das kardiovaskuläre Risiko Betroffener auf das der Normalbevölkerung angeglichen werden. Ein beispielhafter Ansatz zur systematischen Aufarbeitung dieser Versorgungslücke stellt die Vroni-Studie des Deutschen Herzzentrums München (DHM) im Rahmen des DigiMed Bayern-Projektes dar. In Kooperation mit dem Berufsverband der bayerischen Kinder- und Jugendärzte sollen hierbei 60.000 Schulkinder auf das Vorliegen einer FH gescreent werden, bei erhöhten LDL-Cholesterinwerten eine genetische Diagnostik initiiert und somit die betroffenen Kinder schon sehr früh zu einem gesunden Lebensstil ermutigt und einer cholesterinsenkenden Therapie zugeführt werden können [11].

Fazit

  1. Die Erstmanifestation einer KHK bei Männern < 55 und Frauen < 60 Jahren geht mit einem erhöhten genetischen Risiko einher, allerdings spielt auch bei einer späteren Manifesta-tion die Genetik eine große Rolle.
  2. Patientinnen und Patienten mit einem erhöhten genetischen Risiko profitieren stärker von therapeutischen Maßnahmen und sollen daher ausdrücklich zu einem gesunden Lebensstil mit Reduktion der kardiovaskulären Risikofaktoren ermutigt und einer optimalen Therapie zugeführt werden. Erstgradig Verwandte sollten ebenso regelmäßig kardiologisch vorgestellt werden.
  3. Insbesondere bei Verdacht auf familiäre Hypercholesterin-ämie sollen Betroffene früh einer genetischen Diagnostik – ggf. in spezialisierten Zentren – zugeführt werden, um das Lebenszeitcholesterin substanziell zu senken.
  4. Polygene Risikoscores können in der Zukunft wertvolle Instrumente zur Risikostratifizierung und Therapieindividualisierung sein. Aktuell wird eine genomweite Genotypisierung aufgrund mangelnder therapeutischer Konsequenz (noch) nicht empfohlen.

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.

Literatur

  1. Knuuti J et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2019; doi:10.1093/eurheartj/ehz425
  2. Mach F et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2019; doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455
  3. Chen Z, Schunkert H. Genetics of coronary artery disease in the post-GWAS era. J Intern Med. 2021 Nov;290(5):980-992.
  4. Kessler T, Schunkert H. Coronary Artery Disease Genetics Enlightened by Genome-Wide Association Studies. JACC Basic Transl Sci. 2021; 6, 610–623.
  5. Gola D et al. Population Bias in polygenic risk prediction models for coronary artery disease. Circ Genom Precis Med. 2020; 13:e002932. doi: 10.1161/CIRCGEN.120.002932
  6. Zeng L et al. Cis-epistasis at the LPA locus and risk of cardiovascular diseases. Cardiovasc Res. 2021 Apr 20:cvab136. doi: 10.1093/cvr/cvab136.
  7. Erdmann J et al. Dysfunctional nitric oxide signalling increases risk of myocardial infarction. Nature. 2013 Dec 19;504(7480):432-6.
  8. Kessler T et al. Functional Characterization of the GUCY1A3 Coronary Artery Disease Risk Locus. Circulation. 2017 Aug 1;136(5):476-489.
  9. Hall KT et al. Genetic variation at the coronary artery disease risk locus GUCY1A3 modifies cardiovascular disease prevention effects of aspirin. Eur Heart J. 2019 Nov 1;40(41):3385-3392.
  10. EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC). Global perspective of familial hypercholesterolaemia: a cross-sectional study from the EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC). Lancet. 2021 Nov 6;398(10312):1713-1725.
  11. https://www.myvroni.de
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