Orale AntikoagulanzienVKA und NOAK: Vorgehen bei Niereninsuffizienz

Vorhofflimmern ist die häufigste Indikation für den Einsatz oraler Antikoagulanzien. NIcht wenige dieser Patienten leiden jedoch gleichzeitig an einer Niereninsuffizienz, die unter Umständen eine Dosisanpassung erforderlich macht.

Panta rhei: Bei Niereninsuffizienz macht die Dosis erst recht das Gift

Vorhofflimmern liegt bei etwa 15 bis 20 Prozent der Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz vor. In der Altersklasse der über 65-Jährigen mit Vorhofflimmern leiden etwa 32 Prozent der Patienten an chronischer Niereninsuffizienz.

Abhängig vom Stadium der Niereninsuffizienz steigt das Risiko für Schlaganfälle, aber auch für Blutungen, insbesondere für gastrointestinale Blutungen sowie Hirnblutungen. Da bei den neuen oralen Gerinnungshemmern kein Routinemesssystem zur Bestimmung der Antikoagulation zur Verfügung steht, kommt der Dosisfindung bei Niereninsuffizienz über das Messen des Kreatinin-Werts eine besondere Bedeutung zu [1].

Kontraindikationen

Die Vitamin-K-Antagonisten Phenprocoumon und Warfarin werden nur in vernachlässigbar geringem Ausmaß über die Nieren ausgeschieden. Laut Fachinformationen sind sie jedoch bei Patienten mit manifester Niereninsuffizienz kontraindiziert, ohne dass der Begriff “manifest” näher erläutert wird.

Bei den direkten oralen Antikoagulanzien ist der Thrombinhemmer Dabigatran im Stadium 4 und 5 der Niereninsuffizienz kontraindiziert (Kreatinin-Clearance [KrCl] bis 30 ml/min). Ab dem Stadium 5 dürfen auch die Faktor-Xa-Hemmer Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban nicht mehr eingesetzt werden.

Die deutschen Leitlinien raten, da hier wenige Daten vorliegen, vom Einsatz aller neuen oralen Antikoagulanzien bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min (Stadium 4 oder 5) ab.

Angesichts dieser Vorgaben und der Tatsache, dass Dialysepatienten ohnehin einem erhöhten Blutungsrisiko unterliegen, stellt sich die Frage, ob dialysepflichtige Patienten mit Vorhofflimmern überhaupt antikoaguliert werden sollen.

Nach einer retrospektiven Kohortenstudie mit 1626 Patienten über 65 Jahren kommen kanadische Autoren zu dem Schluss, dass die Antikoagulation mit Warfarin bei Dialysepatienten mit Vorhofflimmern das Risiko eines Schlaganfalls nicht vermindert. Es erhöht aber das Risiko einer bedeutsamen Blutung [2].

Berechnung der Niereninsuffizienz

Obwohl neue Formeln (z. B. MDRD) die Nierenfunktion besser abbilden, muss nach Fachinformationen und Zulassungen, auch der neuen oralen Gerinnungshemmer, die Cockcroft-Gault-Formel zum Einsatz kommen. Gerade bei älteren und weiblichen Patientinnen können sich bei Verwendung der falschen Berechnung starke Abweichungen ergeben.

Der Q0-Wert bezeichnet den Teil der bioverfügbaren Dosis eines Arzneistoffs, der bei normaler Nierenfunktion nicht renal eliminiert wird. Je kleiner der Q0-Wert, umso größer ist die renale Ausscheidung. Dabei gilt:

  • Q0-Wert = 1 → keine renale Elimination
  • Q0-Wert höchstens 0,5 → Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz nötig

Dosisanpassungen

Dabigatran hat mit einer mittleren Halbwertszeit von etwa 12 Stunden einen Q0-Wert von 0,2. Es wird zu 85 Prozent unverändert über den Urin ausgeschieden und ist bei einer Plasmaeiweißbindung von 34 bis 35 Prozent dialysierbar: Während einer 2- bis 5-stündigen Hämodialyse mit hohen Blut- und Dialyseflussraten fallen die Plasmakonzentrationen um 55 bis 77 Prozent. Diese ist neben der Gabe von Idarucizumab somit eine geeignete Maßnahme, um versehentliche Überdosierungen zu behandeln.

Die Kontraindikation bei Niereninsuffizienz ab dem Stadium 4 ist zu beachten, da bei einer KrCl von 10 bis 30 ml/min die AUC 6,3-fach erhöht ist. Bei einer KrCl von 30 bis 50 ml/min gilt bei Vorhofflimmern das Dosisintervall von 2 × 110 bis 2 × 150 mg.

Die niedrigere Dosierung soll laut Fachinformation unter individueller Berücksichtigung des Blutungs- bzw. Thromboserisikos in Erwägung gezogen werden. Nach Firmenangaben ist bei einer KrCl über 50 ml/min keine Dosisanpassung erforderlich.

Rivaroxaban hat mit einem Q0-Wert von 0,5 eine durchschnittliche Halbwertszeit von 8,3 Stunden, die bei hochgradiger Niereninsuffizienz (KrCl 15 bis 30 ml/min) auf 9,5 Stunden verlängert wird. Bei einer KrCl von 15 bis 50 ml/min soll die Tagesdosis von 20 auf 15 mg/täglich reduziert werden.

Des Weiteren kann auch bei leichter Niereninsuffizienz eine Dosisreduktion bei hohem Blutungsrisiko erwogen werden. Die maximale Tagesdosis von 30 mg am Tag sollten nur Patienten ohne Einschränkung der Nierenfunktion erhalten.

Apixaban zeigt mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 12 Stunden und einem Q0-Wert von 0,6 bei Niereninsuffizienz moderate Steigerungen der Plasmakonzentrationen. Bei einer KrCl von 51 bis 80 ml/min liegt diese bei 16 Prozent, bei einer KrCl von 30 bis 50 ml/min bei 29 Prozent und im Stadium 4 der Niereninsuffizienz (KrCl 15 bis 30 ml/min) bei 44 Prozent.

Eine Dosisreduktion auf 2 x 2,5 mg täglich wird empfohlen, wenn die KrCl höchstens 30 ml/min beträgt (Kontraindikation bei einer KrCl bis höchstens 15 ml/min). Ebenso sollte bei leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (KrCl mindestens 30 ml/min) die Dosis auf maximal 5 mg/Tag gesenkt werden, wenn 2 der 3 folgenden Faktoren zutreffen: Alter ab 80 Jahren, Serum-Kreatinin mindestens 1,5 mg/dl (133 µmol/l) und Körpergewicht unter 60 kg.

Edoxaban wird zu 50 Prozent renal eliminiert, was auch durch den Q0-Wert von 0,5 wiedergeben wird. Es zeigt eine Überlegenheit gegenüber Warfarin (Ereignisrate) ab einer Niereninsuffizienz im Stadium 1 und höher. Bei hochgradiger Niereninsuffizienz (Kontraindikation), d.h. einer KrCl bis höchstens 15 ml/min steigt die AUC um 72 Prozent.

Nur bei Edoxaban findet man konkrete Dosisempfehlungen, die Niereninsuffizienz und Wechselwirkungen über das P-Glykoprotein (P-gp) berücksichtigen.

Die übliche Dosis von 60 mg/Tag soll auf 30 mg/Tag reduziert werden, wenn die KrCl zwischen 15 und 50 ml/min liegt. Bei einer KrCl über 50ml/min wird die Dosis auf 30mg/Tag reduziert, wenn das Körpergewicht des Patienten weniger als 60 kg beträgt oder zusätzlich ein potenter P-gp-Hemmer wie Ciclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol gegeben wird [3].

Literatur:

1. Schwartzenberg S, et al.: Am. J. Cardial. 2016; 117: 477-82

2. Shah M, Avgil Tsadok M, Jackevicius CA et al.: Warfarin use and risk for stroke and bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing dialysis. Circulation 2014; 129: 1196-1203

3. Fachinformationen: Pradaxa®, Xarelto®, Eliquis®, Lixiana® Stand 09/2017

Mögliche Interessenkonflikte: Der Autor hält regelmäßig Vorträge für die Phönix Akademie, bei ärztlichen Fortbildungen und der PharmaWorld. Publikationen sind in diversen Fachzeitenschriften erschienen.

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