Hausarzt MedizinResistente Hypertonie – ein Compliance-Problem?

Die arterielle Hypertonie gehört weltweit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen. Sie ist ein Hauptrisikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen [1]. Allein in Deutschland leiden 20 bis 30 Millionen Menschen an Bluthochdruck [2].

Nach den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie wird ein Zielblutdruck unter 140 mmHg bei den meisten Patienten empfohlen. Wenn dieser trotz konsequenter Einnahme ­einer antihypertensiven Dreifachtherapie in maximaler oder maximal tolerierter Dosis und unter Einbeziehung eines Diuretikums nicht erreicht wird, besteht per definitionem eine therapierefraktäre arte­rielle Hypertonie [3]. Studien zufolge entwickelt jeder 50. Patient­ mit arterieller Hypertonie innerhalb von 1,5 Jahren nach Therapiebeginn eine Therapieresistenz [4]; dies entspricht je nach Datenlage 12 bis 30 Prozent aller Hypertoniepa­tienten [5, 6].

Die Ätiologie der therapierefraktären arte­riellen Hypertonie ist multifaktoriell. Hiervon zu unterscheiden sind die sekundäre arterielle Hypertonie sowie die Pseudoresistenz (Tab. 1 und 2).

Die Therapie der arteriellen Hypertonie basiert auf drei Säulen: nichtpharmakologische Maßnahmen sowie pharmakologische und interventionelle Therapieoptionen.

Nichtpharmakologische Maßnahmen

Die nichtpharmakologische Therapie (Änderung des Lebensstils) sollte immer die Basistherapie sein und ­jegliche pharmakologische oder ­interventionelle Therapie unterstützen. In ­mehreren ­kontrollierten, randomisierten Stu­dien­ konnte ­gezeigt werden, dass eine diätetische Salzrestriktion den Blutdruck bei hypertensiven bzw. normotensiven Individuen um 4,8/2,5 mmHg bzw. 1,9/1,1 mmHg senken konnte [7, 8].

Eine­ ­Gewichtsreduktion kann bei Patienten mit Übergewicht und arterieller Hypertonie zu einer zusätzlichen Senkung des Blutdrucks von 0,5 bis 2 mmHg pro kg Körper­gewicht beitragen [9]. Unterstützt werden kann die Gewichtsreduktion durch spezifische ­Diäten. So konnte mit der DASH-Diät (Dietry Approaches to Stop Hypertension), die hohe Anteile an Gemüse, Obst, Vollkornprodukten, Fisch, Geflügel und Nüssen beinhaltet, eine zusätzliche Blutdrucksenkung um 6/4 mmHg erzielt werden [10].

Die nichtpharmakologische Therapie wird aktuell in der randomisierten TRIUMPH-Studie (Lifestyle Interventions in Treatment-Resistant Hypertension) untersucht. Sie soll mehr Informationen zur ­Wirkung von Bewegung, Kochsalzreduktion und ­Gewichtsreduktion bei Patienten mit ­therapierefraktärer arterieller Hypertonie ­liefern [11].

Pharmakologische Therapien

Fünf große Substanzklassen können bei der Behandlung der arteriellen Hypertonie zum Einsatz kommen: Diuretika, Betablocker, Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer/Angiotensinrezeptorblocker und Mineralokorti­koidrezeptor-Antagonisten. Wie Metaanalysen zeigen, macht es keinen Unterschied, welche Substanzklasse eingesetzt wird. Diese sollten in Abhängigkeit von den Begleit­erkrankungen gewählt werden [12, 13]. Bestehen allerdings bereits Endorganschädigungen oder weitere Begleiterkrankungen, werden bestimmte Substanzklassen bevorzugt (Tab. 3).

Eine besondere Patientengruppe ­stellen ­Patienten mit Diabetes und arterieller ­Hypertonie dar. Die Prävalenz für ­erhöhte Blutdruckwerte oder die Einnahme von ­antihypertensiven Medikamenten wird bei erwachsenen Diabetikern auf ca. 67 Prozent geschätzt [14]. Die Kombination ­einer arteriellen Hypertonie mit Diabetes mellitus verdoppelt das Risiko für einen Schlaganfall und kardiovaskuläre Komplikationen [15].

Zur Therapie des Typ-2-Diabetes ­stehen seit ­einigen Jahren neue ­Substanzklassen zur Verfügung. Insbesondere für die ­SGLT-2-­Inhibitoren und die GLP-1-­Analoga konnten positive Effekte hinsichtlich ­kardiovaskulärer Endpunkte [16–18] und ­insbesondere auch eine Reduktion des ­Körpergewichts und des Blutdrucks um bis zu 5 mmHg beobachtet werden [19–21].

Auch die besten Medikamente helfen nicht, wenn diese nicht regelmäßig ­eingenommen werden. Die besondere Herausforderung in der Pharmakotherapie ist daher die Therapietreue. Eine kürzlich durchgeführte Studie unter Verwendung von elektronischen Medikamentenboxen konnte aufzeigen, dass 42 Prozent der Patienten weniger als 80 Prozent der verschriebenen Antihypertensiva einnahmen [22]. Diese Problematik sollte im klinischen Alltag nicht ungeachtet bleiben. Es werden verschiedene Möglichkeiten zur Verbesserung der Therapietreue empfohlen (Tab. 4).

Interventionelle Therapieoptionen

Neben konventionellen Therapiemöglichkeiten gab es in den letzten Jahren verschiedene Ansätze im Bereich der interventionellen Blutdrucktherapie. Die meisten dieser Methoden werden bislang nur in klinischen Studien untersucht, und es bestehen noch zahlreiche offene Fragen.

Renale Sympathikusdenervierung: Nach den positiven Ergebnissen von ­SYMPLICITY-HTN-1 und 2 zeigte die Studie SYMPLICITY-HTN-3 ­überraschenderweise keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Blutdrucksenkung zwischen der Kontroll- und ­Interventionsgruppe [23]. Unterschiedliche Gründe werden hierfür diskutiert, darunter methodische Probleme in der Studienkonzeption sowie die Möglichkeit einer unvollständigen Sympathikusdenervierung. In der Tat besitzen die bislang verwendeten Katheter Monoelek­troden, die eine sequenzielle Ablation­ entlang der Nierenarterie notwendig­ ­machen.

Mit dem SPYRAL-Katheter steht nun ein Multielektroden-Katheter mit ­besserer Kontaktfläche zum Gefäß zur Verfügung. Die Effizienz ­dieses ­neuen Katheters wurde in der Studie ­SPYRAL HTN-OFF MED untersucht. Es handelt sich hierbei um eine internationale, randomisierte, kontrollierte „Proof-of ­concept Studie“. Besonders interessant ist, dass in dieser Studie nur Patienten eingeschlossen wurden, die noch keine medikamentöse ­Therapie hatten oder deren medikamentöse Therapie im Rahmen der Studie abgesetzt werden konnte. Der 24-Stunden-Blutdruck betrug im Durchschnitt 153,4 ± 9 mmHg/99,1 ± 7,7 mmHg und in der ambulanten Messung 162 ± 7,6 mmHg/99,9 ± 6,8 mmHg.

In der 3-­Monats-Kontrolle konnte der mittlere Blutdruck nach der Ablation um 5,5/4,8 mmHg und der ambulante Blutdruck sogar um 10/5,3 mmHg reduziert werden [24]. Aufgrund des besonderen Studiendesigns, bei dem die ­Patienten keine zusätzliche medikamentöse Therapie erhielten, zeigt diese Studie erstmals eindrucksvoll den ­isolierten Effekt der renalen Sympathikusdenervierung.

Barorezeptor-Stimulation: Bei dieser­ Methode werden Karotissinusnerven­ elektrisch stimuliert [25]. Durch die sehr effektive Blutdrucksenkung konnte ein positiver Effekt auf strukturelle und funktionelle Herzparameter nachgewiesen werden [26]. Im Gegensatz zur renalen Denervierung handelt es sich bei der Barorezeptor-Stimulation prinzipiell um ein reversibles System. Sie kann bei Hypoten­sion und Schock ausgeschaltet werden. Allerdings ist die Methode relativ invasiv und sollte nur in ausgewählten Zentren in enger Zusammenarbeit mit Gefäßchirurgen implantiert werden.

Fazit

• Die Ätiologie der therapierefraktären arteriellen Hypertonie ist multifaktoriell. Zu unterscheiden ist eine echte­ therapierefraktäre Hypertonie von ­einer sekundären Hypertonie sowie der Pseudoresistenz.

• Nichtpharmakologische Maßnahmen sollten immer die Basistherapie sein und jegliche pharmakologische oder interventionelle Therapie unterstützen.

• Bei der pharmakologischen Therapie sollte die Substanzklasse in Abhängigkeit von den Begleiterkrankungen gewählt werden.

• Auf dem Gebiet der interventionellen­ Therapiemöglichkeiten erlangt die r­enale Sympathikusdenervierung mit der Entwicklung von neuen Ablationskathetern, gestützt durch neue Daten aus kontrollieren Studien wieder an Bedeutung.

• Nur das konzertierte Trio aus Lebensstiländerung, effektiver Pharmakotherapie und Anwendung interventioneller Techniken wird bei genuin therapierefraktären Patienten zum Erreichen der derzeitigen Zielwerte­ führen.

Literatur

• 1 Murray CJ, Lopez AD. Measuring the global burden of disease. N Engl J Med 2013;369:448-457.

• 2 Neuhauser H, Kuhnert R, Born S. 12-Monats-Prävalenz von Bluthochdruck in Deutschland. Journal of Health Monitoring 2017;2017 2.

• 3 Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F, Task Force M. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281-1357.

• 4 Daugherty SL, Powers JD, Magid DJ, Tavel HM, Masoudi FA, Margolis KL, O’Connor PJ, Selby JV, Ho PM. Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation 2012;125:1635-1642.

• 5 Ruilope LM. Normotension, blood pressure variability and early target organ damage. Hypertens Res 2011;34:1075.

• 6 Hanselin MR, Saseen JJ, Allen RR, Marrs JC, Nair KV. Description of antihypertensive use in patients with resistant hypertension prescribed four or more agents. Hypertension 2011;58:1008-1013.

• 7 He FJ, Li J, Macgregor GA. Effect of longer term modest salt reduction on blood pressure: Cochrane systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ 2013;346:f1325.

• 8 Appel LJ, Brands MW, Daniels SR, Karanja N, Elmer PJ, Sacks FM, American Heart A. Dietary approaches to prevent and treat hypertension: a scientific statement from the American Heart Association. Hypertension 2006;47:296-308.

• 9 Stevens VJ, Corrigan SA, Obarzanek E, Bernauer E, Cook NR, Hebert P, Mattfeldt-Beman M, Oberman A, Sugars C, Dalcin AT, et al. Weight loss intervention in phase 1 of the Trials of Hypertension Prevention. The TOHP Collaborative Research Group. Arch Intern Med 1993;153:849-858.

• 10 Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E, Vollmer WM, Svetkey LP, Sacks FM, Bray GA, Vogt TM, Cutler JA, Windhauser MM, Lin PH, Karanja N. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. DASH Collaborative Research Group. N Engl J Med 1997;336:1117-1124.

• 11 Blumenthal JA, Sherwood A, Smith PJ, Mabe S, Watkins L, Lin PH, Craighead LW, Babyak M, Tyson C, Young K, Ashworth M, Kraus W, Liao L, Hinderliter A. Lifestyle modification for resistant hypertension: The TRIUMPH randomized clinical trial. Am Heart J 2015;170:986-994 e985.

• 12 Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009;338:b1665.

• 13 Blood Pressure Lowering Treatment Trialists C, Turnbull F, Neal B, Ninomiya T, Algert C, Arima H, Barzi F, Bulpitt C, Chalmers J, Fagard R, Gleason A, Heritier S, Li N, Perkovic V, Woodward M, MacMahon S. Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2008;336:1121-1123.

• 14 Prevention CfDCa. National Diabetes Fact Sheet: National estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States 2011.

• 15 Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R, Tuttle K, Douglas J, Hsueh W, Sowers J. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Am J Kidney Dis 2000;36:646-661.

• 16 Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE, Investigators E-RO. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.

• 17 Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR, Group CPC. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-657.

• 18 Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB, Committee LS, Investigators LT. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-322.

• 19 Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J, Guarisco M, Fu M, Yee J, Kawaguchi M, Canovatchel W, Meininger G. Canagliflozin compared with sitagliptin for patients with type 2 diabetes who do not have adequate glycemic control with metformin plus sulfonylurea: a 52-week randomized trial. Diabetes Care 2013;36:2508-2515.

• 20 Minze MG, Will K, Terrell BT, Black RL, Irons BK. Benefits of SGLT2 Inhibitors beyond glycemic control – A focus on metabolic, cardiovascular, and renal outcomes. Curr Diabetes Rev 2017.

• 21 Garber A, Henry R, Ratner R, Garcia-Hernandez PA, Rodriguez-Pattzi H, Olvera-Alvarez I, Hale PM, Zdravkovic M, Bode B, Group L-S. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet 2009;373:473-481.

• 22 Gallagher BD, Muntner P, Moise N, Lin JJ, Kronish IM. Are two commonly used self-report questionnaires useful for identifying antihypertensive medication nonadherence? J Hypertens 2015;33:1108-1113.

• 23 Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, D’Agostino R, Flack JM, Katzen BT, Leon MB, Liu M, Mauri L, Negoita M, Cohen SA, Oparil S, Rocha-Singh K, Townsend RR, Bakris GL, Investigators SH-. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med 2014;370:1393-1401.

• 24 Townsend RR, Mahfoud F, Kandzari DE, Kazuomi K, investigators obotSH-OMt. Catheter-based renal denervation in patients with uncontrolled hypertension in the absence of antihypertensive medications (SPYRAL HTN-OFF MED): a randomised, sham-controlled, proof-of-concept trial. Lancet 2017;published online August 28, 2017.

• 25 Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, Jordan J, Tordoir JJ, Mohaupt MG, Luft FC, Haller H, Menne J, Engeli S, Ceral J, Eckert S, Erglis A, Narkiewicz K, Philipp T, de Leeuw PW. Novel baroreflex activation therapy in resistant hypertension: results of a European multi-center feasibility study. J Am Coll Cardiol 2010;56:1254-1258.

• 26 Doumas M, Faselis C, Tsioufis C, Papademetriou V. Carotid baroreceptor activation for the treatment of resistant hypertension and heart failure. Curr Hypertens Rep 2012;14:238-246.

• 27 Pierdomenico SD, Lapenna D, Bucci A, Di Tommaso R, Di Mascio R, Manente BM, Caldarella MP, Neri M, Cuccurullo F, Mezzetti A. Cardiovascular outcome in treated hypertensive patients with responder, masked, false resistant, and true resistant hypertension. Am J Hypertens 2005;18:1422-1428.

• 28 Hill MN, Miller NH, Degeest S, American Society of Hypertension Writing G, Materson BJ, Black HR, Izzo JL, Jr., Oparil S, Weber MA. Adherence and persistence with taking medication to control high blood pressure. J Am Soc Hypertens 2011;5:56-63.

• 29 Xie L, Frech-Tamas F, Marrett E, Baser O. A medication adherence and persistence comparison of hypertensive patients treated with single-, double- and triple-pill combination therapy. Curr Med Res Opin 2014;30:2415-2422.

• 30 Fletcher BR, Hartmann-Boyce J, Hinton L, McManus RJ. The Effect of Self-Monitoring of Blood Pressure on Medication Adherence and Lifestyle Factors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Hypertens 2015;28:1209-1221.

• 31 Uhlig K, Patel K, Ip S, Kitsios GD, Balk EM. Self-measured blood pressure monitoring in the management of hypertension: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013;159:185-194.

• 32 Thakkar J, Kurup R, Laba TL, Santo K, Thiagalingam A, Rodgers A, Woodward M, Redfern J, Chow CK. Mobile Telephone Text Messaging for Medication Adherence in Chronic Disease: A Meta-analysis. JAMA Intern Med 2016;176:340-349.

• 33 Dayer L, Heldenbrand S, Anderson P, Gubbins PO, Martin BC. Smartphone medication adherence apps: potential benefits to patients and providers. J Am Pharm Assoc (2003) 2013;53:172-181.

• 34 Mertens A, Brandl C, Miron-Shatz T, Schlick C, Neumann T, Kribben A, Meister S, Diamantidis CJ, Albrecht UV, Horn P, Becker S. A mobile application improves therapy-adherence rates in elderly patients undergoing rehabilitation: A crossover design study comparing documentation via iPad with paper-based control. Medicine (Baltimore) 2016;95:e4446.

Mögliche Interessenkonflikte:

• Dr. Q. Zhou erhielt Forschungsgelder für ein von ihr initiiertes Forschungsvorhaben von der Firma Boehringer Ingelheim.

• Prof. A. Zirlik : keine Interessenkonflikte

• Prof. C. Bode erhielt Honorare für Beratertätigkeit und Vortragshonorare von den Firmen Bayer, BMS, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo.