SchmerzlinderungFrischer Wind für die Migräneprophylaxe

Die Migräne ist mit einer Ein-Jahres-Prävalenz bei Frauen von 14 bis 16 Prozent und bei Männern von 6 bis 9 Prozent die häufigste neurologische Erkrankung. Etwa ein Drittel der Migränepatienten haben so häufige und schwere Attacken, dass eine Prophylaxe notwendig ist.

Gemäß den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft werden zur Migräneprophylaxe empfohlen [1]: die Betablocker Propranolol, Bisoprolol oder Metoprolol, der Kalziumantagonist Flunarizin, die Antikonvulsiva Topiramat oder Valproinsäure oder das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin. Für die Prophylaxe der chronischen Migräne werden Topiramat oder Onabotulinumtoxin A empfohlen.

Alle diese Medikamente wurden nicht gezielt zur Migräneprophylaxe entwickelt, sondern ihre Wirkung wurde zufällig entdeckt, als sie in ihrer ursprünglichen Indikation eingesetzt wurden. Die Wirksamkeit in der Migräneprophylaxe wurde anschließend in placebokontrollierten Studien belegt und die Medikamente zur Migräneprophylaxe zugelassen.

Alle genannten Medikamente sind in der Migräneprophylaxe wirksam bzw. besser wirksam als Placebo. Die mittlere Reduktion der Migränetage pro Monat verglichen mit Placebo liegt bei 1,5 bis 2,5 Tagen und die Reduktion der Migränetage gegenüber der Ausgangssituation bei drei bis fünf Tagen pro Monat.

Hauptproblem der bisherigen medikamentösen Migräneprophylaxe sind die Nebenwirkungen und die nicht unerhebliche Komorbidität bei vielen Migränepatienten. So sind beispielsweise Betablocker bei Herzrhythmusstörungen und Asthma bronchiale sowie bei Depressionen, Flunarizin bei Depressionen, Topiramat bei Niereninsuffizienz und Depressionen, Valproinsäure bei Frauen im gebärfähigen Alter und Amitriptylin bei Herzinsuffizienz kontraindiziert. Mit Ausnahme von Topiramat und Onabotulinumtoxin A können fast alle Migräneprophylaktika zu einer unerwünschten Gewichtszunahme führen.

Mit Ausnahme von Flunarizin und Onabotulinumtoxin A müssen sie darüber hinaus langsam eindosiert werden. Ihre Wirksamkeit kann meisten erst nach drei Monaten ermessen werden. Dabei kommt es zu dem psychologischen Problem, dass die Patienten häufig erst die Nebenwirkungen bemerken, bevor sie einen positiven Einfluss auf die Häufigkeit und Schwere der Migräneattacke erfahren.

Neue Migräneprophylaktika

Untersuchungen zur Pathophysiologie der Migräne zeigten, dass das Neuropeptid Calcitonin Gene-related Peptide (CGRP) eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Migräne spielt. In der Folgezeit wurden Antagonisten gegen den CGRP-Rezeptor entwickelt, die zur Behandlung akuter Migräneattacken wirksam sind und in absehbarer Zeit zur Zulassung kommen werden. Viel wichtiger war allerdings die Entwicklung von monoklonalen Antikörpern entweder gegen das Molekül CGRP selbst oder gegen den CGRP-Rezeptor. Zugelassen und verfügbar in Deutschland ist mit Stand Januar 2019 Erenumab, ein Antikörper gegen den CGRP-Rezeptor in Dosierungen 70 und 140 mg einmal monatlich und in absehbarer Zeit Fremanezumab 375 mg einmal monatlich oder 675 mg alle drei Monate und Galcanezumab mit einer initialen Dosis von 240 mg gefolgt von monatlichen Dosen von 120 mg. Diese CGRP-Antikörper werden jeweils subkutan injiziert.

Wirksamkeit monoklonaler Antikörper

Zu allen neuen CGRP-Antikörpern liegen placebokontrollierte Studien zur episodischen und chronischen Migräne im Vergleich zu Placebo vor. Zusammengefasst beträgt die mittlere Reduktion der Migränetage pro Monat im Vergleich zu Placebo 1,5 Tage und im Vergleich zu Baseline 3 bis 4 Tage. Die Responserate, das heißt, die Zahl der Patienten mit einer Reduktion der Migränetage pro Monat um mindestens 50 Prozent beträgt im Vergleich zu Placebo im Mittel 35 Prozent.

Für alle CGRP-Antikörper ist die Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo belegt. Die 50-Prozent-Responderrate entspricht in indirekten Vergleichen denen der bisher etablierten Migräneprophylaktika.

Die Wirkung tritt sehr rasch ein, so dass meist nach vier Wochen beurteilt werden kann, ob der Antikörper wirksam ist oder nicht. Es sollte allerdings ein Behandlungszeitraum von drei Monaten abgewartet werden bis zur Entscheidung, ob die Therapie fortgeführt oder abgebrochen wird.

Die neuen CGRP-Antikörper sind auch bei Patienten wirksam, bei denen die bisherigen Therapien nicht wirksam waren oder nicht vertragen wurden. Sie wirken darüber hinaus bei Patienten, die die neuen Antikörper zusätzlich zu einer bestehenden Prophylaxe bekommen. Bei chronischer Migräne sind die Antikörper auch bei Patienten wirksam, die zusätzlich einen Dauerkopfschmerz durch Übergebrauch von Medikamenten haben.

Verträglichkeit und Sicherheit

Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor werden hervorragend vertragen. Die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist mit denen von Placebo vergleichbar. Etwas häufiger kommt es zu Verstopfung und respiratorischen Infekten sowie zu Schmerzen an der Injektionsstelle. Die Zahl der Patienten, die die Medikamentenprophylaxe mit Antikörpern wegen Nebenwirkungen abbrachen, lag nur bei drei bis vier Prozent. Die entsprechenden Abbruchraten für die traditionellen Migräneprophylaktika liegen nach drei bis sechs Monaten bei über 50 Prozent.

Bisher gibt es keine Daten zur Langzeitsicherheit der monoklonalen Antikörper. Sie können die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden. CGRP ist ein potenter Vasodilatator und hat protektive Eigenschaften an der Darmmukosa. Welche Konsequenzen es hat, wenn unter Therapie kritische Ereignisse wie ein akutes Koronarsyndrom, eine Subarachnoidalblutung, ein schweres Schädel-Hirn-Trauma oder eine Meningoenzephalitis auftreten, ist völlig unbekannt.

Für welche Patienten?

Die neuen Antikörper sind nicht wirksamer als die bisherigen Migräneprophylaktika. Daher sollten sie nur bei Patienten zum Einsatz kommen, bei denen die bisherigen Migräneprophylaktika (in ausreichend Dosierung und bei ausreichend langer Behandlung) nicht wirksam waren, bei denen die Substanzen wegen Nebenwirkungen abgesetzt werden mussten oder bei denen Kontraindikationen bestehen.

Hauptproblem der neuen Antikörper ist der relativ hohe Preis mit Behandlungskosten von über 8.000 € pro Jahr. Daher ist damit zu rechnen, dass der Gemeinsame Bundesausschuss den Einsatz auf Patienten beschränkt, bei denen drei oder mehr etablierte Migräneprophylaktika nicht wirksam waren oder nicht vertragen wurden.

Die Antikörper sind kontraindiziert bei Schwangeren. Zurückhaltung sollte geübt werden bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen, schwerer Obstipation und chronischen Erkrankungen der Lunge.

Literatur: 1. Diener HC et al. Therapie der Migräneattacke und Prophylaxe der Migräne, S1-Leitlinie, 2018, in: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Hrsg.), Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie (https://www.dgn.org/leitlinien).

Mögliche Interessenkonflikte: Prof. Dr. Hans-Christoph Diener hat Honorare für die Planung, Ausführung oder Teilnahme an klinischen Studien, Teilnahme an Advisory Boards oder Vorträge erhalten von Addex Pharma, Alder, Allergan, Almirall, Amgen, AstraZeneca, Autonomic Technology, Bayer Vital, Berlin Chemie, Biohaven, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Chordate, CoLucid, Coherex, Electrocore, EndoPharma, GlaxoSmithKline, Grünenthal, Ipsen Pharma, Janssen-Cilag, Johnson & Johnson, Labrys Biologicals, Lilly, La Roche AG, 3M Medica, MAP, Medtronic, Menarini, Minster, MSD, Neuroscore, Novartis, Novo-Nordisk, Pierre Fabre, Pfizer, Reckitt Benckiser, Sanofi, Schaper & Brümmer, Schering, St. Jude Medical, TEVA und Weber & Weber. Finanzielle Unterstützung für Forschungsprojekte wurde gewährt von Allergan, Almirall, AstraZeneca, Bayer, Electrocore, GSK, Janssen-Cilag, MSD und Pfizer. Prof. Diener besitzt keine Aktien oder Anteile von Pharmafirmen. Er ist Vorsitzender der Leitlinienkommission der DGN und Herausgeber der DGN-Leitlinien.

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