Evidenzbasierte Behandlung muskuloskelettaler Schmerzen

Schmerzen sind Symptom vieler Erkrankungen oder manifestieren sich unbehandelt als chronische Erkrankung [1]. So hat z.B. etwa ein Viertel aller Frauen in ­Deutschland chronische Rückenschmerzen, ebenso wie etwa 16,9% aller Männer [2]. Für ­Gelenkschmerz sind es mehr als die Hälfte der Befragten [3]. Für die schnelle ­Linderung akuter Schmerzen sind in der Selbstmedikation insbesondere NSAR wie ­Diclofenac sehr wichtig, um den ­Menschen Leiden zu ersparen und die Chronifizierung von Schmerzen möglichst zu verhindern.

Laut WHO haben alle Menschen das Recht auf Gesundheit, Therapie von Krankheit und Zugang zu Medikation [4]. Die Behandlung von Schmerzen als ein Recht aller Menschen zu verankern, wird seit Jahren gefordert [5] und gehört zu den Zielen eines gelebten Humanismus. Das Recht auf körperliche Unversehrtheit ist im deutschen Grundgesetz verankert [6].

Muskel- und Skeletterkrankungen sind weltweit die führende Ursache von chronischen Schmerzen, körperlichen Funktionseinschränkungen und Verlust an Lebensqualität [7]. Die internationalen Experten des Global Burden of Disease Project stellten fest, dass weltweit 20–33% der Bevölkerung von muskuloskelettalen Schmerzen betroffen sind [8].

Bei der Erhebung eines Globalen Schmerz-Index (GPI) von fast 51.000 Teilnehmern aus 24 Ländern kam man 2017 zu folgenden Ergebnissen [9]:

Fast 57% der Befragten hatten bereits muskuloskelettale Schmerzen erfahren. Für 50% der Betroffenen bedeutete dies negative Auswirkungen für ihr Leben, z.B. reduzierte Lebensqualität oder verminderte Arbeitsleistung.

65% der Befragten zögern sogar mit der Behandlung der Schmerzen, der häufigste Grund dafür ­ist der Wunsch, die Einnahme ­von Medikamenten zu vermeiden [9].

Dabei stehen besonders für ­die Selbstmedikation wirksame und verträgliche Möglichkeiten zur Schmerzlinderung zur Verfügung.

Was ist Diclofenac?

Das gut untersuchte und seit langem fortlaufend wissenschaftlich begleitete Nichtopioid Diclofenac ist eine substituierte Phenylessigsäure und gehört zur Gruppe der sogenannten nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Diese Gruppe von antientzündlich wirksamen Wirkstoffen wurde zur Abgrenzung von den schlechter verträglichen Glukokortikoiden so benannt [10]. Heute gehören zu den NSAR unterschiedlich potente Wirkstoffe, die in den Prostaglandinstoffwechsel eingreifen und dadurch antientzündlich, schmerzlindernd und  antipyretisch wirken: Das sind neben Diclofenac etwa ASS, Ibubrofen, Naproxen, Indometacin, Piroxicam oder die später zugelassenen spezifischen COX-2-Inhibitoren wie Parecoxib und andere.

Diclofenac wurde Mitte des letzten Jahrhunderts entwickelt [11] und kam als Voltaren® für die orale Anwendung 1976 in Deutschland in den Handel. Eine ursprüngliche in Europa bestehende Verschreibungspflicht für niedrigdosiertes orales Diclofenac zur Kurzzeitanwendung wurde 2004 für 12,5-mg-Tabletten und dann 2007 für 25-mg-Tabletten aufgehoben, nachdem es sich in der Wirksamkeit und Verträglichkeit hinreichend bewährt hatte [12]. Als Gel wurde 1986 Diclofenac Emulgel (1%) eingeführt, die Rezeptpflicht dafür wurde 1999 aufgehoben. Seit 2013 steht auch ein 2%-iges Gel zur Verfügung.

Diclofenac wird in seinen unterschiedlichen Darreichungsformen systemisch oder topisch angewendet: Bei akuten und chronischen, vor allem Skelett- und Weichteilschmerzen, bei stumpfen Traumata oder Schmerzen aufgrund entzündlicher Erkrankungen.

Wirkmechanismus von Diclofenac

Die schmerzlindernde und antientzündliche Wirkung von Diclofenac beruht wie bei allen NSAR auf der Hemmung der Cyclooxygenase, die eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Schmerz, Entzündung und Fieber hat. Es hat zudem die Eigenschaft, sich besonders in entzündetem Gewebe anzureichern – dies verlängert die Wirkdauer. Zugleich hat es eine sehr gute Clearance bei kurzer Halbwertszeit in Relation etwa zu Ibuprofen – es verschwindet schnell wieder, etwa aus Blut, Gefäßwänden und Organen wie Herz und Nieren [12]. Daraus ist zu schließen, dass die Einnahme niedriger Diclofenac-Mengen über wenige Tage gut verträglich sein dürfte, auch wenn Diclofenac ebenfalls die konstitutive Cyclooxigenase-1 beeinflusst, die eine gastro- und kardioprotektive Wirkung hat.

Letzteres kann wie bei allen NSAR zu bekannten unerwünschten gastrointestinalen und kardialen Wirkungen führen und damit zu Einschränkungen für die Anwendung bei Patienten mit entsprechenden Vorerkrankungen. Diclofenac mit seiner präferentiellen Affinität zu Cox-2 ist dabei im Vorteil gegenüber den anderen Cox-Inhibitoren [12].

Bei topischer Anwendung sind etwa 1% der Plasmakonzentrationen einer gleich hohen oralen Dosierung nachweisbar [13]. Der Wirkstoff sammelt sich dabei als Depot in der Haut [14] und ist in den entzündeten Gelenken nachweisbar [15,16].

Als Nebenwirkungen der topischen Anwendung können Hautreaktionen auftreten, während systemische Nebenwirkungen nicht häufiger als unter Placebo gesehen wurden [17]. Wo immer möglich wird daher eine lokale/topische Anwendung bevorzugt, die den Wirkstoff direkt an den Ort der Entzündung bringt und mögliche Nebenwirkungen vermindert.

Bedeutung der Galenik

Bei topischer Applikation spielt die Galenik eine besondere Rolle, da sie gewährleistet, dass der Wirkstoff auch in relevanter Menge in das schmerzende Gewebe gelangen kann, wie etwa eine spezielle Emulsions-Galenik mit Lipidphase. Diese erlaubt Diclofenac-Diethylamin das Eindringen durch die Hautbarriere bis ins betroffene Gelenk und bei der Anwendung eines 2%igen Gels ist der Wirkstoff bis zu 12 Stunden in der Synovialflüssigkeit nachweisbar [16].

Bildung eines Hautdepots

Es konnte gezeigt werden, dass ein Hautdepot gebildet wird, aus dem der Wirkstoff verzögert in das Gelenk entlassen werden kann [14]. An Hautproben von Patienten, die sich einer Operation unterzogen, konnte die Verteilung von Diclofenac aus topisch appliziertem Diclofenac-Diethylamin-Gel untersucht werden. Dazu wurden die Hautproben ex vivo mit dem Gel behandelt und nach 24 Stunden Einwirkdauer mittels Raman-Spektroskopie als spezifischer Nachweis-Methode untersucht. Dabei konnte Diclofenac nachgewiesen werden in Epidermis und Dermis, wobei deutlich höhere relative Mengen in der Epidermis unterhalb des Stratum corneum gefunden wurden.

In einer weiteren Studie an 60 gesunden Probanden wurde auf zufällig ­ausgewählte gleich große Areale ­7 cm2 auf der Innenseite des Unterarms 12 mg eines Gels mit 1% Diclofenac-Diethylamin aufgetragen. Nach 20 Minuten wurde Diclofenac in der Haut gemessen, um zu prüfen, wieweit ein Verband oder Iontophorese die Aufnahme beeinflussen. Der Wirkstoff verblieb am längsten (72 Stunden) im Hautdepot bei passiver Diffusion [18].

Wirkstoff erreicht die Gelenke

In einer doppelblinden randomisierten Multicenter-Phase-1-Studie an Arthritis-Patienten vor ­Arthroplastie konnten Seefried et al. (2020) nachweisen, dass Diclofenac aus Diclofenac-Diethylamin-Gel (2,32% w/w) sowohl in Synovialgewebe (1,5 ng/g) als auch in der Synovialflüssigkeit (2,27 ng/ml) nachweisbar war – nach 7 Tagen kontinuierlicher Anwendung alle 12 Stunden und 12 Stunden nach der letzten Anwendung. Die Penetration ins Gewebe erwies sich dabei auch als unabhängig vom BMI der Patienten. Die Verträglichkeit unterschied sich nicht von der Placebo-Gruppe.

Gondolph-Zink und Gronwald (1996) konnten zeigen, dass Diclofenac aus Diclofenac-Diethylamin Gel (1,16% w/w), (4 g für 7 Tage zweimal täglich aufgetragen) erfolgreich durch die Haut penetrieren und in das osteoarthritische Kniegelenk gelangen kann [15].

Hagen und Baker (2017) bestätigen in einem Review [20], dass bei topischer Anwendung Diclofenac als Diclofenac-Diethylamin-Gel die Hautbarriere überwinden und in die tieferen Gewebe vordringen kann.

Die topische Anwendung ist also von Vorteil, sofern eine direkte Applikation möglich ist. Topische anstelle systemischer oraler Anwendung vermeidet Arzneimittelinteraktionen und wohl auch das Risiko systemischer Nebenwirkungen. Die topische Anwendung setzt zudem die Hürde für die Patienten-Compliance herab [20]. Günstig für die Adhärenz der Patienten ist auch die nur zweimal täglich erforderliche Anwendung bei hoch konzen­trierten Gelen.

Behandlung akuter Schmerzen

Die Wirksamkeit einer Schmerzmedikation wird in entsprechenden Modell-Indikationen getestet. Für Gelenkschmerzen bietet sich der Schmerzverlauf nach Verstauchung an. Predel et al. (2012) untersuchten in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studie die Wirksamkeit und Sicherheit von Diclofenac-Diethylamin Emulgel 2,32% mit zweimal oder dreimal täglicher Anwendung gegenüber Placebo an insgesamt 242 Patienten mit akuter Verstauchung des Knöchels [21]. Am Tag 5 war die Schmerzreduktion (VAS) in beiden Verum-Gruppen doppelt so gut wie mit Placebo-Gel (p ≤ 0,0001). Das Gel wurde gut vertragen und die Anwendung ermöglichte eine verringerte symptomatische Heilungsdauer durch anhaltende Schmerzbefreiung und Funktionalität.

Die Wirksamkeit von topischem Diclofenac-Diethylamin-1,16%-Gel bei akuten Nackenschmerzen wurde an 72 Patienten in einer randomisierten, doppelblinden, kontrollierten, klinischen Studie über 5 Tage untersucht. Predel et al. (2013) zeigten, dass der Bewegungsschmerz (gemessen nach 1 Stunde sowie an allen folgenden Tagen) in der Verumgruppe signifikant (p < 0,0001) geringer war. Die Verträglichkeit war sehr gut [21].

Die orale Gabe von Diclofenac-K (3 x täglich 25 mg) bewirkt nach akuter Verstauchung des Sprunggelenks eine effektive Schmerzreduktion im Vergleich zu Placebo [22]. Die Therapie von akuten unspezifischen Rückenschmerzen mit oralem Diclofenac-K (Anfangsdosis 25 mg und danach maximal 75 mg täglich) war wirksam und ­sicher [23].

Ergebnisse eines ­Cochrane Reviews

2015 wurde der Cochrane Review zu topischen NSAR in der Therapie akuter muskuloskelettaler Schmerzen veröffentlicht [24]. Die Ergebnisse wurden 2020 von Wiffen und Xia bestätigt [25]. Die Experten untersuchten die Ergebnisse von 61 randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an insgesamt rund 9.000 Patienten. Für Diclofenac Emulgele bestätigten die Autoren mit 1,8 die beste NNT aller topischen NSAR. Die besten Werte für weitere topische NSAR-Gele lagen bei 2,5 (Ketoprofen Gel) und 3,9 (Ibuprofen-Gel). Das bedeutet, dass weniger als zwei Patienten therapiert werden müssen, um für mindestens einen Patienten einen Therapieerfolg im Vergleich zu Placebo zu erreichen. Dies kann einen Vorteil für den jeweiligen Patienten bedeuten. Nebenwirkungen topischer NSAR liegen nach Feststellung der Experten unter dem Level von Placebo und es wurden keine schweren Nebenwirkungen ge­sehen.

Behandlung chronischer Schmerzen

Eine multizentrische, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studie von Zacher et al. (2001) an 321 Patienten mit aktiver Osteoarthritis der Fingergelenke zeigte, dass eine 21-tägige Behandlung der entzündeten Gelenke mit Diclofenac Emulgel 1% (4 x täglich 10 cm Gel) mindestens so wirksam ist wie eine Behandlung mit oralem Ibuprofen (3 x 400 mg täglich) [30].

Sicherheit von Diclofenac

Wie bei allen NSAR kann es auch bei oraler Anwendung von Diclofenac zu unerwünschten gastrointestinalen und kardialen Wirkungen kommen [12]. Wie Moore (2007) in einem Review ausführt, sind gerade für nicht rezeptpflichtige Schmerzmedikamente die schnell einsetzende Wirkung, flexible Dosierung und gut dokumentierte Wirksamkeit und Sicherheit wesentlich [31]. All dies erfüllt Diclofenac in der oralen 25-mg-Dosierung. In dem Review fasst der Autor die Wirksamkeit dieser niedrigen Dosierung (bis zu 75 mg/Tag für 3–5 Tage) als gut belegt zusammen. Das Sicherheitsprofil von Diclofenac ist dabei nach seiner Einschätzung vergleichbar wie für Ibuprofen und bei kurzer Therapiedauer ähnlich wie Placebo.

Als Nebenwirkungen topischer Anwendung können Hautreaktionen auftreten, während systemische Nebenwirkungen nicht häufiger als unter Placebo gesehen wurden [32]. Auch Wechselwirkungen sind bei lokaler Anwendung kaum zu erwarten [20]. Honvo et al (2019) kommen in einer Metaanalyse über 19 klinische Studien zur Sicherheit von NSAR in der Osteoarthritis-Therapie zu dem Schluss, dass topische NSAR aufgrund der geringen gastrointestinalen Toxizität sicher sind in der Anfangstherapie der Osteoarthritis. Sie führen aus, dass das Sicherheitsprofil der topischen NSAR in randomisierten klinischen Studien vergleichbar wie Placebo war und empfehlen diese daher bevorzugt.

Wieso benötigt man ­unter­schiedliche Wirkstoffe für die Schmerztherapie?

Immer wieder zeigen entsprechende Untersuchungen, dass nicht bei jedem Patienten derselbe Wirkstoff effizient wirkt. Nach Day und Brooks (1987) gibt es Unterschiede im ­Ansprechen von Patienten auf ein bestimmtes NSAR, z.B. aufgrund von interindividuellen Unterschieden in der Pharmakokinetik und/oder Pharmakodynamik [33]. Für solche sogenannten Non-Responder, die auf eine bestimmte ­Medikation nicht ansprechen, ist die Verfügbarkeit alternativer Wirkstoffe wichtig.

Eine Auswahl unterschiedlicher für die Selbstmedikation niedrigschwellig zugänglicher Schmerzmedikamente sorgt dafür, dass Patienten beginnende Schmerzen frühzeitig therapieren. Dies ist umso wichtiger, weil Patienten oft zögern, Schmerzen adäquat zu therapieren [9]. Die Folge können zusätzliche Belastungen des Gesundheitswesens durch Arztbesuche und Verschreibungen sein sowie Folgekosten aufgrund von Chronifizierung [34].

Je nach Indikation sollte ein geeigneter Wirkstoff in passender Darreichungsform und mit der besten Nutzen-Risiko-Relation für den jeweiligen Patienten eingesetzt werden, um Schmerzen schnell zu lindern und ihre Chronifizierung zu verhindern – bei bestmöglicher Verträglichkeit. Eine möglichst kurze Zeit bis zum Wirkeintritt ist dabei ebenso vorteilhaft wie eine ausreichende Wirkungsdauer. Eine hohe Ansprechrate ebenso wie ein niedriger NNT sind ebenfalls von Vorteil.

Gerade gegen Alltagsschmerzen sind unterschiedliche Wirkstoffe wichtig, um schnell die notwendige Wirkung zu erreichen. Zu berücksichtigen sind bei der Anwendung der NSAR neben dem individuell unterschiedlichen Ansprechen der Patienten auch mögliche Interaktionen wie zwischen z.B. Ibuprofen und ASS, die zu einem erhöhten Nebenwirkungsrisiko etwa für thrombotische Ereignisse führen können [33], [35]. Für multimorbide Patienten mit Mehrfachmedikation sollten ausreichende Medikationsalternativen mit unterschiedlichen Wirkstoffen zur Verfügung stehen.

Hohe Akzeptanz bei Patienten und Experten

Gute Wirksamkeit und dazu gute Verträglichkeit insbesondere bei lokaler/topischer Anwendung haben zu einer hohen Akzeptanz bei Patienten und Experten geführt. Gerade bei älteren/multimorbiden Patienten sind topische Anwendungen gut geeignet, da Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten unwahrscheinlich sind. Verbunden mit der Fachberatung in den Apotheken resultiert dies in entsprechender Compliance/Adhärenz und sichert einen bestmöglichen Therapieerfolg [17], [20], [31].

Literatur

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